Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск

Гранулематозные заболевания, вызываемые инфекционными агентами, широко распространены во многих странах [3; 7; 8; 50; 51; 58]. Данная тенденция, наблюдающаяся в течение длительного временного отрезка [7; 54; 65] не утратила свою актуальность и в настоящий момент [1; 7; 8; 28]. Однако развитие гранулемы может происходить и вследствие воздействия на ткани минеральных веществ [2; 15; 30], металлов [12], а также полимерных соединений [14; 37], которые играют значительную роль в виду частого использования при хирургической коррекции [27; 37].
Анализ эпидемиологической ситуации в отношении гранулематозных заболеваний, имеющих различную этиологию и сложные механизмы развития, не оставляет сомнения в актуальности изучения особенностей формирования и функционирования многоядерных фагоцитов, поскольку именно эти клетки играют важную роль в образовании очагов хронического воспаления [35; 38; 46].
Заслуживают внимания две точки зрения на источник происхождения многоядерных фагоцитов [20; 23; 43; 67]. Экспериментально доказано, что возникновение поликарионов наблюдается вследствие аномальных митозов [20], являющихся причиной кариопатологических изменений, и в частности образования микроядер [21]. Это указывает на нестабильность функционирования клеток. Нарушение процесса цитокинеза может способствовать образованию полинуклеаров [67].
В то же время большинство данных свидетельствует в пользу возникновения многоядерных клеток в результате слияния мононуклеарных фагоцитов [18; 43; 44; 45]. Методы культивирования макрофагов дают хорошую возможность для изучения их морфологических и функциональных особенностей, и позволяют уточнить аспекты формирования многоядерных клеток [62]. Благодаря использованию этих подходов было показано, что присутствующие в культурах гигантские многоядерные клетки формируются именно вследствие слияния отдельных макрофагов [62], то есть образование полинуклеаров является важным этапом трансформации фагоцитов. При этом фузия интактных макрофагов с фагоцитами, имеющими хромосомные повреждения [41], может быть расценена в качестве попытки элиминировать клетки, с определенными изменениями.
Механизмы, обеспечивающие слияние макрофагов друг с другом, остаются в значительной степени мало изученными. Однако известно, что образование многоядерных клеток активируется медиаторами [44], наиболее значимыми из которых следует считать интерлейкин-4, интерферон и фактор некроза опухоли [43]. Интерлейкин-4 играет важную регуляторную роль в формировании многоядерных клеток [6; 36], поскольку вызывает объединение макрофагов [42; 43], но при определенных условиях он способен и подавлять данный процесс [61]. Другим медиатором, индуцирующим слияние клеток макрофагального ряда, является интерлейкин-13 [18].
В экспериментах проведенных in vitro доказано, что существует рецептор фузии [52; 53], который действует на начальном этапе слияния клеток. Непосредственное участие в образовании многоядерной клетки принимают интегрины [44]. Идентифицированы некоторые мембранные элементы, такие как молекулы адгезии или рецепторы активации макрофагов, но объединение клеток зависит как от экспрессии рецепторов, так и от действия медиаторов [53; 60].
Имеется обратная зависимость между числом одноядерных фагоцитов, вошедших в состав гигантской многоядерной клетки, и количеством рецепторов на ее мембране, что лежит в основе регуляции образования полинуклеарных макрофагов [13]. Это подтверждается данными, указывающими на активное участие моноцитов в формировании полинуклеаров, и на отсутствие такой активности у высоко дифференцированных макрофагов [13; 41].
В зависимости от особенностей клетки, в частности от расположения внутриклеточных структур и других дифференциальных признаков, все полинуклеары подразделяются на несколько типов [13; 41], которые отличаются по функциональным и морфологическим характеристикам, что обусловлено различиями в путях дифференцировки [6]. Большой интерес представляют клетки Лангханса и гигантские клетки инородных тел, в достаточном количестве присутствующие в гранулемах при хронических воспалительных процессах, имеющих важное клиническое значение [5; 6; 36; 41; 46]. На основании результатов, полученных методами световой и электронной микроскопии, а так же иммуноцитохимии было установлено, что существуют значительные отличия в структуре и функциях гигантских клеток инородных тел и клеток Лангханса [47].
Если в клетках Лангханса ядра расположены в периферической зоне цитоплазмы, а в центре находятся органеллы, то в гигантских клетках инородных тел ядра распределены более или менее равномерно по всему объему фагоцита [13; 41]. Некоторые исследователи высказывают предположение о происхождении клеток Лангханса из гигантских клеток инородных тел, так как в процессе объединения субклеточных структур (занимающих определенный объем), последние смещают ядра к периферии цитоплазмы [13; 41].
В гигантских клетках инородных тел лизосомы имеют тенденцию концентрироваться преимущественно в центральной части цитоплазмы, а в клетках Лангханса распределены более равномерно [47]. Клетки Лангханса окружены мононуклеарами с большим числом лизосом, в то время как вокруг гигантских клеток инородных тел располагаются клетки, с незначительным содержанием данных структур [47]. Логично предположить, что мононуклеары с большим количеством лизосом расщепляют антиген и презентируют его клеткам Лангханса, которые в ответ на это секретируют соответствующие факторы.
Способность полинуклеарного макрофага к фагоцитозу обратно пропорциональна численности его ядер [13; 48], и скорее всего свидетельствует о необходимости иметь большое количество этих структур для поддержания высокой синтетической активности у секреторных клеток, что в меньшей степени актуально для макрофагов с превалирующей фагоцитарной функцией.
Открытым остается вопрос о роли многоядерных клеток в гранулеме. Возможно, что их предназначение состоит в том, чтобы окружать крупные частицы инородного материала (которые не могут быть поглощены единичными клетками) или в способности таких клеток к активному синтезу и секреции различного рода факторов, как это наблюдается у секреторных макрофагов [68; 69]. Наиболее часто (но не обязательно) клетки Лангханса встречаются в очагах хронического воспаления, вызванных инфекционным агентом [46], а гигантские клетки инородных тел располагаются вокруг находящихся в тканях индифферентных объектов [24; 35; 38].
Участие многоядерных клеток в продуцировании провоспалительных цитокинов и цитолитических энзимов определяет периферический рост и клеточный состав гранулемы, что опосредованно регулируется через запуск апоптоза этих фагоцитов [55]. В то же время полинуклеары вызывают формирование гигантских клеток инородных тел [36], вероятно, путем индуцирующего влияния (через секрецию ряда факторов) на клетки, пришедшие в очаг воспаления.
Различные типы гранулем, несмотря на характерные особенности, обусловленные действием специфических факторов, обычно имеют общие этапы формирования. Привлечение предшественников фагоцитов в очаг воспаления, их дифференцировка, функциональная активность, созревание и предотвращение их спонтанного апоптоза зависит от комплексного воздействия цитокинов [25], в результате чего в очаге воспаления происходит увеличение численности клеток, которые участвуют в образовании гранулемы.
Развитие гранулемы начинается с того, что макрофаги, пришедшие в очаг воспаления, начинают поглощать чужеродный материал. Затем, в зависимости от свойств индуцирующего агента, наблюдается либо его полное внутриклеточное переваривание, или происходит не завершенный фагоцитоз (в результате которого поглощенный объект остается в макрофаге). В первом случае чужеродный материал имеет свойство подвергаться биодеградации [59], а во втором - такая способность отсутствует [14]. Причины подобного поведения чужеродных агентов остаются в достаточной степени дискутабельными. Поглощенные, не биодеградабельные частицы сохраняются в клетках в течение длительного времени, а отсутствие их адекватного переваривания объясняется не способностью лизосомальных ферментов расщеплять такие субстанции, или нарушением процесса слияния фагосом и лизосом [19].
Процесс формирования гранулемы можно расценивать в качестве своеобразного ответа организма на внедрение чужеродного материала, при этом большое значение имеют как функциональные способности организма [29], так и особенности индуцирующего агента [11]. В зависимости от природы этиологического фактора, обуславливающего программу дифференцировки клеток макрофагального ряда, у последних происходит активизация преимущественно фагоцитарной или секреторной функции [22]. Эти обстоятельства определяют тип формирующейся гранулемы.
Фагоцитарная гранулема представляет собой гранулему инородных тел, образовавшуюся вокруг индифферентного объекта, обычно состоящую из фагоцитирующих макрофагов и клеток инородных тел [11; 14; 66], и имеющую не значительные фиброзные изменения по периферии очага воспаления [64].
Секреторная гранулема, как правило, формируется в ответ на внедрение инфекционного агента, обладающего ярко выраженными антигенными свойствами, и преимущественно содержит активно секретирующие эпителиоидные клетки и клетки Лангханса [8; 46; 57; 63; 70], а также определяется выраженным фиброзированием окружающей ткани [64].
Характер морфогенеза фагоцитарной (инородных тел) гранулемы и напряженность метаболических реакций в очаге воспаления находятся в прямой зависимости от химических свойств  повреждающего агента [11] и иммунологических особенностей организма [29]. В гранулемах, индуцированных присутствием минеральных веществ [2] и металлов [12], наблюдаемая тканевая реакция во многом обусловлена действием конкретного этиологического фактора.
Предполагают, что возникновению гранулемы способствует ингибирование апоптоза клеток ?49?, а выраженность этого процесса зависит от химического состава имплантанта ?11?. Определенную роль в формировании гранулемы играет прямое контактное воздействие биополимеров на адгезию моноцитов и макрофагов, продуцирование ими медиаторов, вызывающих миграцию фагоцитов в очаг воспаления, и влияющую на активность апоптоза многоядерных клеток ?16?. Следовательно, полимерные материалы можно считать биологически нейтральными лишь условно.
Механизм элиминации клеток в гранулеме напрямую связан с действием индукторов апоптоза, а численность многоядерных клеток, подверженных апоптозу, пропорциональна концентрации фактора некроза опухоли альфа, и обратно пропорциональна уровню продуцирования интерлейкина-4 [10].
Иными словами, в очаге хронического воспаления ведущую роль играют сложные механизмы межклеточных взаимодействий, контролирующие (в том числе и независимо друг от друга) количественный и качественный состав клеток в гранулеме.
Секреторная гранулема образуется при вторичном контакте клеток иммунологической памяти с индуцирующими агентами [57], которыми, как правило, являются инфекционные факторы [8; 50]. Обнаружена связь между резким угнетением функции В-лимфоцитов памяти и развитием гранулематозов, что требует дальнейшего уточнения [9]. Показана решающая роль Т-лимфоцитов памяти в развитии гранулематозных заболеваний [32; 39; 71]. Было отмечено, что существует несколько механизмов реализации иммунологической памяти Т-лимфоцитов, основанных на наличии разных типов Т-хелперов, при этом роль этих клеток в развитии гранулематозных заболеваний различна [26]. В то же время имеются данные об образовании гранулем не зависимо от функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета [57].
Существует гипотеза, согласно которой генетически детерминировано появление клеток макрофагального ряда, обладающих функцией иммунологической памяти, реализующейся при первичном контакте с фактором, вызывающим развитие гранулемы, которая формируется при повторном контакте клеток с идентичным гранулематозным агентом [57]. Нельзя исключить возможность появление этих клеток вследствие активации компенсаторно-приспособительных процессов в условиях подавления функции лимфоцитов памяти. Премированные мононуклеарные фагоциты могут выступать в качестве клеток памяти при образовании многоядерных клеток [57].
На ранних этапах формирования гранулемы важная регуляторная роль принадлежит нейтрофилам, которые реализуют опосредованную передачу сигналов, обусловленную действием хемокинов, привлекая эффекторные клетки в очаг воспаления [56]. Макрофаги начинают выработку хемотрактантов для иммуннокомпетентных клеток, и таким образом участвуют в процессе образования гранулемы [40], при этом организуются комплексы из дифферецирующихся фагоцитов, лимфоцитов и других клеток [17].
В секреторной гранулеме особенно велико значение медиаторов для развития и поддержания очага воспаления [22]. Однако убедительная информация о том, что конкретно можно считать сигналами для инициации образования гранулемы - отсутствует, причем роль фактора некроза опухоли в этом процессе остается в достаточной степени дискутабельной [4].
Присутствующие в гранулемах эпителиоидные клетки имеют слабо выраженную фагоцитарную функцию [64], и обладают высокой секреторной активностью в отношении различных факторов, что напрямую зависит как от фазы воспаления, так и от причины, индуцирующей этот процесс [68; 69]. Эпителиоидные клетки могут в значительной степени способствовать активации Т-лимфоцитов [64], которые участвуют в формировании гранулемы, а оценка соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров является важным прогностическим критерием при гранулематозных заболеваниях [31].
При некоторых бактериальных инфекциях существуют свои особенности развития очага воспаления. Например, туберкулезные гранулемы характеризуются наличием значительных фиброзных изменений, которые практически отсутствуют в лепрозных гранулемах [63]. Возможно, что эпителиоидные клетки играют определенную роль в развитии фиброза через секрецию факторов активации фибробластов [63], по этому очаги хронического воспаления, состоящие преимущественно из эпителиоидных клеток, в последствии подвергается фиброзированию [33; 34].
Таким образом, исходя из анализа литературы следует, что образование полинуклеарных фагоцитов возможно в случае деления ядра при отсутствии цитокинеза, либо при слиянии одноядерных предшественников. Экспрессия адгезивных рецепторов, непосредственное воздействие медиаторов от окружающих клеток, прямое и опосредованное влияние чужеродного агента, во многом определяют возникновение многоядерных макрофагов и степень проявления их фагоцитарной и секреторной активности.
Наличие нескольких разновидностей полинуклеаров, объясняется морфофункциональными особенностями этих клеток и зависит от специфики их дифференцировки в гранулемах различных типов. Все этапы формирования очага хронического воспаления, в частности рекрутирование, дифференцировка, степень активности, и выраженность апоптоза клеток в гранулеме контролируется при участии медиаторов.
Существуют определенные различия в механизмах образования и развития фагоцитарных и секреторных гранулем. Формирование фагоцитарных (инородных тел) гранулем обусловлено не только действием медиаторов, но и происходит при прямом контакте с инородным объектом. Большую роль в этом процессе играют химический состава вещества и электрический заряд на его поверхности. В гранулеме данного типа клетки формируются в результате слияния отдельных фагоцитов. Основной смысл слияния макрофагов с образованием гигантских клеток инородных тел в фагоцитарных гранулемах заключается в окружении частиц чужеродного материала. Однако с увеличением времени экспозиции многоядерные клетки могут появляться и вследствие патологических митозов, обусловленных токсическим влиянием инородного вещества.
Воспалительная реакция при формировании секреторной гранулемы (например, при внедрении инфекционного агента) инициируется нейтрофилами, синтезирующими хемотрактанты для макрофагов, которые после дифференцировки в полинуклеарные фагоциты образуют комплексы с другими клетками. В образовании секреторной гранулемы определенное значение имеют лимфоциты памяти, хотя очаг хронического воспаления может появляться не зависимо от функционального состояния этих клеток. В таких гранулемах именно мононуклеарные фагоциты часто выступают в качестве носителей иммунологической памяти при формировании полинуклеарных клеток.
Поскольку в секреторных гранулемах формирование многоядерных клеток происходит за счет атипичных митозов или при нарушении процесса цитотомии, то определенное количество ядер несет признаки патологических изменений, что в меньшей степени характерно для фагоцитарной гранулемы. Эти кариопатологические изменения объясняются структурными аберрациями хромосом и нарушением течения митотического процесса. Данное явление происходит по причине того, что в очаге воспаления образуются продукты распада ткани, которые неблагоприятно воздействуют на окружающие клетки, и возможно принимают участие в нарушении процесса митоза. Нельзя исключить и прямое токсическое влияние индуцирующего агента. В то же время формирование многоядерных клеток может быть обусловлено слиянием одноядерных макрофагов, что активнее проявляется при длительном существовании очага хронического воспаления, и является морфологическим отражением компенсаторных процессов, направленных на повышение синтеза определенных факторов.
В пределах каждого из двух обсуждаемых типов гранулем в зависимости от конкретного индуцирующего агента, длительности существования очага воспаления и иммунологических особенностей организма, может наблюдаться различный клеточный состав гранулемы и выраженность ее фиброзирования.
В заключение следует отметить, что в гранулемах обеих типов могут протекать как процессы слияния отдельных клеток, так и их образование при аномальных митозах. Представленные в обзоре данные отражают скорее тенденции, наиболее свойственные для формирования различных типов клеток в той или иной гранулеме. Дальнейшее изучение молекулярных и клеточных механизмов образования полинуклеаров в гранулеме значительно расширит наши представления о фундаментальных процессах, протекающих в очаге хронического воспаления.
Понимание сути этих механизмов позволит успешно контролировать все этапы развития и фиброзирования гранулем, а так же предотвращать возникновение рецидивов заболевания и фиброзных осложнений. Вероятно, это будет способствовать созданию адекватных методов коррекции и вторичной профилактики гранулематозных болезней, имеющих важное социально-экономическое значение.

 

 

Список литературы:
1. Aerts A., Hauer B., Wanlin M., Veen J. Tuberculosis and tuberculosis control in European prisons // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 11. - Р. 1215-1223.
2. Ahmed Z., Shrager J.B. Mediastinal talcoma masquerading as thymoma // Ann Thorac Surg. - 2003. - V. 75. - № 2. - Р. 568-569.
3. Alexander H., Persaud R. Leprosy in Guyana, 1990-95: lepra elective study // Lepr. Rev. - 1997. - V. 68. - № 1. - Р. 83-89.
4. Algood H.M., Chan J., Flynn J.L. Chemokines and tuberculosis // Cytokine Growth Factor Rev. - 2003. - V. 14. - № 6. - Р. 467-477.
5. Anderson J.M. Inflammatory response to implants // Am. Soc. Artif. Intern. Organs. - 1988. - № 11. - P. 101-107.
6. Anderson J.M. Multinucleated giant cells // Curr. Opin. Hematol. - 2000. - V. 7. - № 1. - Р. 40-47.
7. Asilian A., Faghihi G., Momeni A., Radan M.R., Meghdadi M., Shariati F. Leprosy profile in Isfahan (A province of Iran) // Int. J. Lepr. Other. Mycobact. Dis. - 2005. - V. 73. - № 2. - Р. 129-130.
8. Basta P.C., Coimbra C.E., Camacho L.A., Santos R.V. Risk of tuberculous infection in an indigenous population from Amazonia, Brazil // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 12. - Р. 1354-1359.
9. Bleesing J.J., Souto-Carneiro M.M., Savage W.J., Brown M.R., Martinez C., Yavuz S., Brenner S., Siegel R.M., Horwitz M.E., Lipsky P.E., Malech H.L., Fleisher T.A. Patients with chronic granulomatous disease have a reduced peripheral blood memory B cell compartment // J. Immunol. - 2006. - V. 176. - № 11. - P. 7096-7103.
10. Brodbeck W.G., Shive M.S., Colton E., Ziats N.P., Anderson J.M. Interleukin-4 inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced and spontaneous apoptosis of biomaterial-adherent macrophages // J. Lab. Clin. Med. - 2002. - V. 139. - № 2. - Р. 90-100.
11. Brodbeck W.G., Patel J., Voskerician G., Christenson E., Shive M.S., Nakayama Y., Matsuda T., Ziats N.P., Anderson J.M. Biomaterial adherent macrophage apoptosis is increased by hydrophilic and anionic substrates in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2002. - V. 6. - № 16. - Р. 10287-10292.
12. Buttner-Janz K., Muller M., Muller K.M., Friemann J. Iatrogenic "metalloma" (titanoma) caused by implant failure in "metal-backed" patellar joint surface replacement // Unfallchirurg. - 2002. - V. 105. - № 3. - Р. 278-282.
13. Chambers T.J. Multinucleated giant cells // J. Pathol. - 1978. - V. 126. - Р. 125-148.
14. Christensen L.H., Breiting V.B., Aasted A., Jorgensen A., Kebuladze I. Long-term effects of polyacrylamide hydrogel on human breast tissue // Plast. Reconstr. Surg. - 2003. - V. 111. - № 6. - Р. 1883-1890.
15. Cohen J.L., Keoleian C.M., Krull E.A. Penile paraffinoma: self-injection with mineral oil // J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - V. 45. - № 6. - Р. S222-224.
16. Collier T.O., Anderson J.M. Protein and surface effects on monocyte and macrophage adhesion, maturation, and survival // J. Biomed. Mater. Res. - 2002. - V. 60. - № 3. - Р. 487-496.
17. Cosma C.L., Sherman D.R., Ramakrishnan L. The secret lives of the pathogenic mycobacteria // Annu. Rev. Microbiol. - 2003. - V. 57. - Р. 641-676.
18. DeFife K.M., Jenney C.R., McNally A.K., Colton E., Anderson J.M. Interelukin-13 induces monocyte/macrophage fusion and macrophage mannose receptor expression // J. Immunol. - 1997. - V. 158. - P. 3385-3390.
19. Draper P., D`Arcy Hart P. Phagosomes, lysosomes and mycobacteria: cellular and microbial aspects. Mononuclear phagocytes in immunity, infection and pathology // Oxford: Blackwell Scientific Publications. - 1975. - P. 575-589.
20. Dreher R., Keller H.U., Hess M.W., Roos B., Cottier H. Early appearance and mitotic activity of multinucleated giant cells in mice after combined injection of talc and prednisolone acetate. A model for studying rapid histiocytic polykarion formation in vivo // Lab. Invest. - 1978. - V. 38. - № 2. - Р. 149-156.
21. El-Zein R.A., Schabath M.B., Etzel C.J., Lopez M.S., Franklin J.D., Spitz M.R. Cytokinesis-blocked micronucleus assay as a novel biomarker for lung cancer risk // Cancer. Res. - 2006. - V. 66. - № 12. - Р. 6449-6456.
22. Epstein W.L., Fukuyama K. Mechanisms of granulomatous inflammation // Immunol. Ser. - 1989. - V. 46. - Р. 687-721.
23. Fais S., Burgio V.L., Capobianchi M.R., Gessani S., Pallone F., Belardelli F. The biological relevance of polykarions in the immune response // Immunol. Today. - 1997. - V. 18. - Р. 522-527.
24. Ficarra G., Mosqueda-Taylor A., Carlos R. Silicone granuloma of the facial tissues: a report of seven cases // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. - 2002. - V. 94. - № 1. - Р. 65-73.
25. Flad H.D., Grage-Griebenow E., Petersen F., Scheuerer B., Brandt E., Baran J., Pryjma J., Ernst M. The role of cytokines in monocyte apoptosis // Pathobiology. - 1999. - V. 67. - № 5-6. - Р. 291-293.
26. Freeman C.M., Stolberg V.R., Chiu B.C., Lukacs N.W., Kunkel S.L, Chensue S.W. CCR4 participation in Th type 1 (mycobacterial) and Th type 2 (schistosomal) anamnestic pulmonary granulomatous responses // J. Immunol. - 2006. - V. 177. - № 6. - Р. 4149-4158.
27. Gonzalez R., Ramshaw B.J. Comparison of tissue integration between polyester and polypropylene prostheses in the preperitoneal space // Am. Surg. - 2003. - V. 69. - № 6. - Р. 471-476.
28. Guglielmi S., Barben J., Horn L., Schoch O.D. Administrative monitoring of tuberculosis treatment in Switzerland // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 11. - Р. 1236-1240.
29. Hansch H.C., Smith D.A., Mielke M.E., Hahn H., Bancroft G.J., Ehlers S. Mechanisms of granuloma formation in murine Mycobacterium avium infection: the contribution of CD4+ T cells // Int. Immunol. - 1996. - V. 8. - № 8. - Р. 1299-1310.
30. Hata J., Aoki K., Mitsuhashi H., Uno H. Change in location of cytokine-induced neutrophil chemoattractants (CINCs) in pulmonary silicosis // Exp. Mol. Pathol. - 2003. - V. 75. - № 1. - Р. 68-73.
31. Hunninghake G.W., Crystal R.G. Pulmonary sarcoidisis: a disorder mediated by excess helper T-lymphocytes activity at sites of disease activity // N. Engl. J. Med. - 1981. - V. 305. - P. 429-434.
32. Ichiyasu H., Suga M., Iyonaga K., Ando M. Role of monocyte chemoattractant protein-1 in Propionibacterium acnes-induced pulmonary granulomatosis // Microsc. Res. Tech. - 2001. - V. 53. - № 4. - Р. 288-297.
33. James D.G. What makes granulomas tick? // Thorax. - 1991. - V. 46. Р. 734-736.
34. James D.G. Granuloma formation signifies a Th1 cell profile // Sarcoidosis. - 1995. - № 12. - Р. 1-3.
35. James S.J., Pogribna M., Miller B.J., Bolon B., Muskhelishvili L. Characterization of cellular response to silicone implants in rats: implications for foreign-body carcinogenesis // Biomaterials. - 1997. - V. 18. - № 9. - Р. 667-675.
36. Kao W.J., McNally A.K., Hiltner A., Anderson J.M. Role for interleukin-4 in foreign body giant cell formation on a poly(etherurethane urea) in vivo // J. Biomed. Mater. Res. - 1995. - V. 29. - P. 1267-1275.
37. Kisielinski K., Cremerius U., Reinartz P., Niethard F.U. Fluordeoxyglucose positron emission tomography detection of inflammatory reactions due to polyethylene wear in total hip arthroplasty // J. Arthroplasty. - 2003. - V. 18. - № 4. - Р. 528-532.
38. Krayenbuhl B.H., Panizzon R.G. Silicone granuloma // Dermatology. - 2000. - V. 200. - № 4. - Р. 360-362.
39. Law K.F., Jagirdar J., Weiden M.D., Bodkin M., Rom W.N. Tuberculosis in HIV-positive patients: cellular response and immune activation in the lung // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 1996. - V. 153. - № 4. - Р. 1377-1384.
40. Lee J.H., Chang J.H. Changes of plasma interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-8 and other serologic markers during chemotherapy in patients with active pulmonary tuberculosis // Korean J. Intern. Med. - 2003. - V. 18. - № 3. - Р. 138-145.
41. Mariano M., Spector W.G. The formation and properties of macrophage polycaryons (inflammatory giant cells) // J. Pathol. - 1974. - V. 113. - P.1-19.
42. McInnes A., Rennick D.M. Interleukin 4 induces cultured monocytes / macrophages to form giant multinucleated cells // J. Exp. Med. - 1988. - V. 167. - Р. 598-604.
43. McNally A.K., Anderson J.M. Interleukin 4 induces foreign body giant cells from human monocytes / macrophages. Differential lymphokine regulation of macrophage fusion leads to morphological variants of multinucleated giant cells // Am. J. Pathol. - 1995. - V. 147. - P. 1487-1499.
44. Most J., Neumaer H.P., Dierich M.P. Cytokine-induced generation of multinucleated giant cells in vitro reguires interferon-gamma and expression of LFA-1 // Eur. J. Immunol. - 1990. - V. 20. - Р. 1661-1667.
45. Murch A.R., Grounds M.D., Marshall C.A. Direct evidence that inflammatory multinucleate giant cells form by fusion // J. Pathol. - 1980. - V. 137. - P. 177-180.
46. Mustafa T., Bjune T.G., Jonsson R., Pando R.H., Nilsen R. Increased expression of fas ligand in human tuberculosis and leprosy lesions: a potential novel mechanism of immune evasion in mycobacterial infection // Scand. J. Immunol. - 2001. - V. 54. - № 6. - Р. 630-639.
47. Nordborg E., Bengtsson B.A., Petursdottir V., Nordborg C. Morphological aspects of giant cells in giant cell arteritis: an electron-microscopic and immunocytochemical study // Clin. Exp. Rheumatol. - 1997. - V. 15. - № 2. - Р. 129-134.
48. Papadimitriou J.M., Walters M.N. Macrophage polykarya // CRC Crit. Rev. Toxicol. - 1979. - V. 6. - Р. 221-255.
49. Puskas B.L., Menke N.E., Huie P., Song Y., Ecklund K., Trindade M.C., Smith R.L., Goodman S.B. Expression of nitric oxide, peroxynitrite, and apoptosis in loose total hip replacements // J. Biomed. Mater. Res. - 2003. - V. 66A. - № 3. - Р. 541-549.
50. Rao V.P., Bhuskade R.A., Raju M.S., Rao P.V., Desikan K.V. Initial experiences of implementation of functional integration (FI) in LEPRA India projects in Orissa // Lepr. Rev. - 2002. - V. 73. - № 2. - Р. 167-176.
51. Romanus V., Julander I., Blom-Bulow B., Larsson L.O., Normann B., Boman G. Shortages in Swedish tuberculosis care. Good results only in 71 percent of cases after 12-month treatment as shown in a current study // Lakartidningen. - 2000. - V. 48. - Р. 5613-5616.
52. Saginario C., Qian H.Y., Vignery A. Identification of an inducible surface molecule specific to fusing macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - V. 92. - Р. 12210-12214.
53. Saginario C., Sterling H., Beckers C., Kobayashi R., Solimena M., Ullu E., Vignery A.  MFR, a putative receptor mediating the fusion of macrophages // Mol. Cell. Biol. - 1998. - V. 18. - Р. 6213-6223.
54. Salodkar A.D., Kalla G. A clinico-epidemiological study of leprosy in arid north-west Rajasthan, Jodhpur // Indian J. Lepr. - 1995. - V. 67. - № 2. - Р. 161-166.
55. Schweyer S., Hemmerlein B., Radzun H.J., Fayyazi A. Continuous recruitment, co-expression of tumour necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinases, and apoptosis of macrophages in gout tophi // Virchows Arch. - 2000. - V. 437. - № 5. - Р. 534-539.
56. Seiler P., Aichele P., Bandermann S., Hauser A.E., Lu B., Gerard N.P., Gerard C., Ehlers S., Mollenkopf H.J., Kaufmann S.H. Early granuloma formation after aerosol Mycobacterium tuberculosis infection is regulated by neutrophils via CXCR3-signaling chemokines // Eur. J. Immunol. - 2003. - V. 33. - № 10. - Р. 2676-2686.
57. Simpson L.O., Blennerhassett J.B., Browett P.J., Newhok C.J. Pseudo-lymphocyte monocytes – the memory cells responsible for the development of epithelioid cell granulomata. A new hypothesis // Pathology. - 1981. - V. 13. - P. 557-567.
58. Sobero R.A., Peabody J.W. Tuberculosis control in Bolivia, Chile, Colombia and Peru: why does incidence vary so much between neighbors? // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 11. - Р. 1292-1295.
59. Spector W.G. The macrophage: its origin and role in pathology // Pathobiol. Ann. - 1974. - № 4. - P. 33-64.
60. Sterling H., Saginario C., Vignery A. CD44 occupancy prevents macrophage multinucleation // J. Cell Biol. - 1998. - V. 143. - Р. 837-847.
61. Takashima T., Ohnishi K., Tsuyuguchi I., Kishimoto S. Differential regulation of multinucleated giant cells from concanavalin A-stimulated human blood monocytes by IFN-gamma and IL-4 // J. Immunol. - 1993. - V. 150. - Р. 3002-3010.
62. Tominaga T., Suzuki M., Saeki H., Matsuno S., Tachibana T., Kudo T. Establishment of an Activated Macrophage Cell Line,  A-THP-1, and its Properties // The Tohoku J. Exp. Med. - 1998. - V. 186. - № 2. - Р. 99-119.
63. Turk J.L., Narayanan R.B. The origin, morphology, and function of epithelioid cells // Immunobiology. - 1982. - V. 161. - № 3-4. - Р. 274-282.
64. Turk J.L. The mononuclear phagocyte system in granulomas // Br. J. Dermatol. - 1985. - V. 113. -  S. 28. - Р. 49-54.
65. Vendramini S.H., Santos M.L., Gazetta C.E., Chiaravalloti-Neto F., Ruffino-Netto A., Villa T.C. Tuberculosis risks and socio-economic level: a case study of a city in the Brazilian south-east, 1998-2004 // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 11. - Р. 1231-1235.
66. Vollrath F., Barth P., Basedow A., Engstrom W., List H. Local tolerance to spider silks and protein polymers in vivo // In Vivo. - 2002. - V. 16. - № 4. - Р. 229-234.
67. Wiethege T., Voss B., Muller K.M. p53 accumulation in polynuclear-giant-cells // Virchows Arch. - 1994. - V. 424. - № 4. - Р. 357-360.
68. Williams W., Erasmus D.A., James E.M.V., Davies T. The fine structure of sarcoid and tuberculous granulomas // Postgrad. Med. J. - 1970. - V.46. - P. 496-500.
69. Williams G.T. Isolated epithelioid cells from disaggregated BCG granulomas – an ultrastructural study // J. Pathol. - 1982. - V. 136. - P. 1-13.
70. Williams G.T. Isolated epithelioid cells from disaggregated BCG granulomas – some functional studies // J. Pathol. - 1982. - V. 136. - P. 15-25.
71. Yamaguchi E. Studies on the responsiveness of alveolar T cells to proliferative stimuli and on surface antigens // Hokkaido Igaku Zasshi. - 1993. - V. 68. - № 2. - Р. 224-236.