Рост заболеваемости злокачественными опухолями, среди которых на одно из первых мест выходит рак легкого, недостаточная эффективность существующих методов лечения и низкие показатели выживаемости в процессе лечения остаются актуальной проблемой практической и фундаментальной медицины. Анализ литературы показывает, что с позиции молекулярной патологии изучение рака легкого находится на стадии накопления фактов. В патогенезе злокачественного перерождения признана ведущая роль нарушений генома соматических клеток, влекущих за собой автономный, безудержный рост, который проявляется в патологии процессов пролиферации, дифференцировки и гибели опухолевых клеток. В то же время, роль иммунной системы остается недостаточно изученной. Известно, что основными противоопухолевыми факторами иммунной системы являются NK-клетки, интерфероны и цитотоксические CD8+ лимфоциты, вовлеченные в клеточные реакции иммунного ответа. В литературе описан феномен "ускользания" опухоли от иммунного ответа, связанный с нарушением презентации антигенных структур опухолевых клеток Т-лимфоцитам. При этом остаются недостаточно изученными молекулярные предпосылки нарушения распознавания антигенных структур со стороны Т-лимфоцитов.
Общепризнанно, что решающую роль в миграции иммунокомпетентных клеток в очаг локализации антигена и их активации играют хемокины и их рецепторы. Известно более 40 хемокинов и около 20 их рецепторов, в зависимости от строения они разделены на четыре подсемейства: CXC, CC, C и CX3C. Общей функцией всех хемокинов является направленная миграция и выход из сосудистого русла в ткани лимфоцитов, которые экспрессируют широкий арсенал хемокиновых рецепторов. Кроме того, хемокиновые рецепторы обнаружены на нейронах, гладкомышечных, стромальных, эндотелиальных и эпителиальных клетках. Известно, что иммунокомпетентные клетки различаются по спектру секретируемых хемокинов и экспрессируют свой собственный набор хемокиновых рецепторов, который связан c функциональным состоянием клетки. Большинство исследователей указывают на экспрессию Th2-лимфоцитами CCR3, CCR4 и CCR8 рецепторов, в то время как ТЫ-лимфоциты экспрессируют CCR5 и СХСR3 рецепторы. CCR5 относится к СС-подсемейству хемокиновых рецепторов, помимо ТЫ-лимфоцитов экспрессируется на NK-клетках, моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, дендритных клетках. CCR5 способен специфически связывать RANTES, MIP1-6 и в, IL 12, MCP-4, результатом такого взаимодействия является активация клеток и их миграция в очаг воспаления [3]. Таким образом, CCR5 функционально вовлечен в реакции неспецифической противоопухолевой резистентности и клеточного иммунного ответа. Известен полиморфизм гена, кодирующего молекулу CCR5, связанный с делецией 32 пар нуклеотидов. Дефектный аллель CCR5del32 в гетерозиготном состоянии вызывает уменьшение экспрессии CCR5, а в гомозиготном состоянии кодирует функционально неактивный рецептор. Хорошо изучена роль полиморфизма CCR5 в патогенезе ВИЧ-инфицирования, существуют данные о вовлеченности в другие патологические состояния, в том числе злокачественные, однако в литературных источниках не удается выявить сведения о роли CCR5del32 при раке легкого.
Проблема рака легких требует исследования иммунопатогенеза предраковых состояний. Анализ исследований, представленных в литературных источниках, показывает, что наибольшим злокачественным потенциалом обладают дисплазия бронхиального эпителия, атипическая аденоматозная гиперплазия, атипическая базальноклеточная гиперплазия и овальные структуры с атипией [1 ]. Наиболее часто указанные патогистологические формы изменений бронхо-альвеолярного эпителия выявляются при хроническом бронхите. Хронический бронхит в настоящее время рассматривается как облигатный предрак, т. е. как заболевание, обязательно предшествующее возникновению рака, существующее параллельно с возникшим раковым процессом и маскирующее его начальные проявления.
Целью настоящего исследования явилось проанализировать, влияет ли носительство дефектного аллеля CCR5del32 на риск развития рака легких и хронического бронхита.
Для осуществления поставленных задач обследовано 59 больных хроническим бронхитом (ХБ) в возрасте от 34 до 65 лет, из них без признаков дисплазии бронхиального эпителия (Д0) 10 человек, с дисплазией первой степени (Д1) 11 человек, второй степени (Д2) 24 человека, третьей степени (Д3) 3 человека. Группу сравнения составили 50 больных с диагнозом плоскоклеточный умеренно дифференцированный рак легкого (РЛ) в возрасте от 37 до 71 года с различной степенью тяжести опухолевого процесса: первая стадия (СтГ) диагностирована у 3 пациентов, вторая стадия (СтП) у 8 пациентов, третья стадия (СтШ) у 20 пациентов, четвертая (DriV) - у 19 пациентов. В качестве контроля были использованы данные о распространенности генетического полиморфизма CCR5del32 в Западно-Сибирском регионе России в общей популяции, опубликованные Н. С. Юдиным и соавторами в 1998 г. Согласно указанному источнику информации носительство CCR5del32 в общей популяции составляет 17,3%. Материалом исследования служила ДНК, выделенная из клеток периферической крови, для выявления делеционного аллеля выполнялась ПЦР-амплификация фрагмента CCR5 размером 276 п.н., несущего делецию в 32 п.н., с использованием фланкирующих праймеров [2]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась стандартными методами c использованием программы Statistica 6,0. Значимость различий показателей в группах оценивали по критерию Хи-квадрат. Различия считали статистически значимыми при р<0.05. Полученные результаты представлены в таблице (Таблица1).
При обследовании больных хроническим бронхитом и раком легкого нами не было выявлено гомозиготных носителей CCR5del32. Доля гетерозиготных носителей среди лиц, страдающих ХБ, составила 11,86% и достоверно не отличалась от показателя контрольной группы (х2 = 0.23, р = 0.6313). Среди больных без дисплазии бронхиального эпителия CCR5del32 не выявлен. У лиц с Д1 показатель частоты гетерозиготного носительства CCR5del32 обнаружен в 8.3% случаев и не изменялся по сравнению с контрольной группой (х2 =
1.19, р = 0.2751). При Д2-3 CCR5del32 выявлен в 20.0% случаев, однако полученные результаты повышения частоты дефектного аллеля при увеличении степени дисплазии статистически недостоверны (х2 = 1.36, р = 0.2434) в связи с небольшим числом наблюдений. По сравнению с группой контроля частота CCR5del32 при Д2-3 также не изменялась (х2 = 0.10, р = 0.7522).