|
Сибирский государственный медицинский университет, НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск)
Эта работа опубликована в сборнике "Науки о человеке": материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. – Томск: СибГМУ. – 2005. – 120 с.
Скачать сборник целиком
Основная функция гуанидинтрифосфатсвязывающих белков - передача информации от рецептора к внутриклеточным исполнительным системам. G-белки экспрессируются во всех клетках человека и вовлекаются в различные пути сигнальной трансдукции. Исследуемый ген GNB3 кодирует бета 3 субъединицу G-белка. Полиморфизм в 10 экзоне в позиции 825 приводит к альтернативному сплайсингу и синтезу укороченного варианта белка - G63s. Несмотря на делецию 41 аминокислоты, этот вариант остаётся функционально активным. Предполагается, что G63s изменяет структурную организацию Gpy гетеродимера и его взаимодействие с Ga-субъединицей. Показаны ассоциации полиморфизма С825Т с ожирением и многими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и артериальной гипертонией. Известно, что основные стимуляторы клеточной гипертрофии (ангиотензин II, эндотелин, инсулин, инсулиноподобный фактор роста I) передают сигнал внутрь клетки через G-белок связанные рецепторы. Это послужило основанием для исследования роли С825Т в развитии ГЛЖ, являющейся независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В задачи исследования входило изучение ассоциации полиморфного варианта C825T гена GNB3 с ГЛЖ при эссенциальной гипертонии (ЭГ) и показателями суточного мониторирования артериального давления (СМАД).
Исследование проведено на 136 пациентах с ЭГ, контрольная группа состояла из 128 здоровых в отношении сердечно-сосудистой системы жителей г. Томска. Пациенты с ЭГ обследованы на базе ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Проведено эхокардиографическое исследование, изучены следующие параметры ЛЖ: конечный диастолический размер (КДР), толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г/м2), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и индекс ремоделирования ЛЖ (ИР). Факт наличия/отсутствия ГЛЖ оценивали на основании ИММЛЖ >134г/м2 у мужчин и >110г/м2 у женщин. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови стандартным методом, амплифицировали фрагмент гена GNB3, содержащий изучаемый полиморфный вариант. Генотип определяли посредством рестрикционного анализа (рестрикционная эндонуклеаза BsaJ I, производства New England BioLabs). Статистическая обработка включала тест на равновесие Харди-Вайнберга, сравнение частот аллелей и генотипов у больных и в группе контроля, однофакторный дисперсионный анализ.
У больных с ЭГ и в контрольной выборке распределение генотипов соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. При сравнении частот аллелей и генотипов не выявлено отличий пациентов с ЭГ от контрольной группы здоровых индивидов: частота аллеля «Т» в обоих выборках составила около 30%. Подгруппы пациентов с ЭГ имеющие и не имеющие ГЛЖ также не отличались по частотам аллелей и генотипов. У больных не выявлено различий средних значений эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров и показателей СМАД в зависимости от генотипа по полиморфизму в гене GNB3 (см. табл. 1). Подобное исследование проводилось на выборке больных с ЭГ из Санкт-Петербурга. Авторы не выявили ассоциации С825Т гена GNB3 с ГЛЖ. Также как и в настоящем исследовании, частота аллеля «Т» не отличалась у больных с ГЛЖ и без, а ИММЛЖ в подгруппах с различными генотипами был практически идентичным [1]. Впервые ассоциация полиморфизма С825Т с ГЛЖ была показана в работе Poch и соавт. [2]: была обнаружена связь аллеля «Т» с более высокими значениями массы миокарда. У больных с ГЛЖ частота аллеля «Т» была в 2 раза выше, чем в подгруппе с нормальной массой миокарда. Однако позднее было показано, что ассоциация полиморфизма С825Т с ГЛЖ и другими ССЗ носит популяционно-специфический характер.
|
Таблица
Значения эхокардиографических параметров у больных с эссенциальной гипертонией
|
| Генотип |
ЗСЛЖ, мм |
МЖП, мм |
КДР, мм |
ММЛЖ, г |
ИММЛЖ, г/м2 |
ИР |
| CC, n=62 |
11,26±0,41 |
12,54±0,54 |
51,65±0,77 |
312,51±16,72 |
157,58±8,55 |
0,460±0,020 |
| CT, n=56 |
11,31±0,33 |
11,36±0,43 |
51,80±0,58 |
287,39±10,62 |
143,37±4,82 |
0,434±0,015 |
| TT, n=17 |
10,85±0,68 |
12,51±1,08 |
51,57±1,46 |
304,92±28,80 |
152,16±13,69 |
0,444±0,030 |
| р |
0 756 |
0 245 |
0 983 |
0 814 |
0 771 |
0 701 |
Примечание: p - уровень значимость для однофакторного дисперсионного анализа.
Ранее была выявлена ассоциация варианта С825Т с показателями диастолического давления и некоторыми ЭхоКГ характеристиками у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2-го типа [3]. Эта выборка характеризовалась более высоким процентом больных с избыточной массой тела по сравнению с изученной. Таким образом, результаты настоящего исследования согласуются с высказанным ранее предположением о том, что ГЛЖ, артериальная гипертензия и другие ССЗ могут быть вторичными относительно ожирения, обусловленного носительством неблагоприятного варианта GNB3.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ №04-04-48532а и гранта Президента РФ (НШ-840-2003. 4).
Литература:
1. Шляхто Е. В. Изучение ассоциации полиморфного маркера С825Т гена р3-субъединицы G-белка с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Кардиология. 2003. - № 1. - С. 44-46.
2. Poch E. // Hypertension. 2000. - № 35. - P. 214-218.
3. Карпов Р. С. Полиморфные маркеры генов GNB3 (C825T), AGTR1 (A1166C) и ACE (A2350G и I/D) у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом типа 2 // Тер. архив. 2004. - № 6. - С. 30-35.
|
