Иркутский государственный медицинский университет 

В организме человека и животных существует система защитных реакций, направленных на сохранение его генетической индивидуальности [6], которая на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции [12; 36], являющейся нормальным физиологическим ответом на различные стимулы [19]. Воспаление относится к филогенетически старейшим типам защитной реакции организма на повреждение [4].
Воспаление – защитная реакция организма на тканевое повреждение, направленная на удаление (уничтожение) воспалительного агента, собственной поврежденной ткани и на восстановление дефекта [6].
В разные фазы воспаления и регенерации меняются типы клеточных взаимодействий и роль «дирижера» клеточных ансамблей переходит от одних популяций клеток к другим. Адекватность реакций на всех этапах регулируется с помощью межклеточных взаимодействий путем синтеза различных медиаторов [20].
Система цитокинов представляет собой универсальную полиморфную регуляторную сеть медиаторов, предназначенных для контроля процессов пролиферации и дифференцировки клеточных элементов в кроветворной, иммунной и в других гомеостатических системах организма [8].
За разрушение патогенного микроорганизма являются ответственными процессы его фагоцитоза лейкоцитами и секреция ими токсических продуктов, типа протеолитических ферментов, реактивного кислорода, нитроксидных радикалов и катионных белков [29]. За счет клеточных и гуморальных процессов, наблюдающихся в поврежденных тканях, развиваются лихорадка, покраснение, припухлость и боли в локальной области [28].
Реакция воспаления осуществляется сосудами русла микроциркуляции, клетками крови и соединительной ткани, которые составляют комплекс сосудистых и клеточных воспалительных реакций. Выделяют фазы воспаления: альтерации, экссудации (отека), лейкоцитарную, макрофагическую и фибробластическую [6]. Весь процесс воспаления регулируют два вида биологически активных веществ, одни инициируют и поддерживают воспаление, другие – снижают выраженность процесса [26].
Комплекс цитокинов на первых этапах воспалительного процесса обеспечивает общность механизмов его развития, не зависящую от характера повреждающего агента. Тканевые макрофаги в очаге воспаления в течение нескольких часов после воздействия патогенов запускают синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток, экспрессируют их рецепторы, усиливают синтез эндотелиальными клетками и лейкоцитами молекул адгезии и синтез факторов роста [19]. Кроме этого, происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления (гистамина, простагландинов и др.), ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме [11].
Инициация острой воспалительной реакции происходит вследствие активации оседлых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНО?, ИЛ-6. Они являются причиной многих локальных и системных изменений при развитии острого воспалительного ответа [15; 26]. Под действием ИЛ-1 запускается комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток-эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани [2]. Через 2 ч после антигенной стимуляции начинается выделение зрелых форм интерлейкинов из клеток во внешнюю среду, а максимальный уровень секреции достигается через 24-48 ч с последующим быстрым угасанием [15; 20].
В результате медиаторной реакции происходят изменения русла микроциркуляции, эмиграция лейкоцитов и их хемотаксис в формирующийся очаг воспаления [15; 20]. Сосудистые реакции воспаления начинаются с вазоконстрикции, осуществляемой тромбоксаном А2 [4] и катехоламинами (норадреналин) [6], после которой происходит вазодилатация, вызванная оксидом азота. Оксид азота продуцируется эндотелиальной NO-синтазой в ответ на стимуляцию эндотелия воспалительными цитокинами (ФНО?, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН?), и брадикинином (который одновременно повышает сосудистую проницаемость и, таким образом, участвует в развитии отека) [4]. Сенсорные пептидергические нервные волокна, участвующие в ноцицепции, выделяют сенсорные нейропептиды (субстанция Р, пептид гена, родственного кальцитонину), которые имеют мощный сосудорасширяющий эффект, индуцируют экспрессию молекул межклеточной адгезии на поверхности лейкоцитов и эндотелиоцитов, усиливают накопление в очаге воспаления нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов [15; 20], а также оказывают влияние на функцию макрофагов, увеличивая продукцию ими цитокинов [20].
Далее основную роль в разворачивающейся картине воспаления играют липидные медиаторы, образующиеся в месте повреждения из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран, к которым относятся простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси жирных кислот и фактор активации тромбоцитов [15; 20]. Эти медиаторы повышают сосудистую проницаемость, обладают алгогенным действием в очаге воспаления, изменяют агрегацию тромбоцитов (простациклины уменьшают агрегацию, тромбоксаны усиливают ее). Лейкотриены способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления [20]. Под действием ИЛ-1 тучные клетки активируют выброс биогенных аминов, в первую очередь гистамина [15].
Активация эндотелия приводит к дальнейшему развитию воспалительной реакции [4; 24; 27; 30; 33]. Влияние на свойства эндотелиальных клеток оказывают цитокины, секретируемые в очаге воспаления, результатом чего является формирование характерного для каждого типа воспаления клеточного инфильтрата. Основу избирательного накопления разных популяций лейкоцитов в воспалительном инфильтрате представляют процессы изменения уровня экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелия и лейкоцитов, а также изменения спектра секретируемых этими клетками медиаторов воспаления [14]. Цитокины вызывают цепь событий, ведущих к миграции нейтрофилов из кровеносного русла и формированию острого воспаления [18]. Под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и других цитокинов на эндотелии увеличивается экспрессия адгезионных молекул (Е- и Р-селектинов, ICAM-1, VCAM-1), которые регулируют процессы миграции эффекторных клеток через сосудистую стенку и инфильтрацию ими тканей [4; 13; 34; 35]. Миграции клеток способствует также сокращение эндотелиальных клеток и увеличение щелей между ними. Активированный эндотелий в зоне воспаления секретирует хемокины (МСР-1, ИЛ-8) и цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ) для привлечения и активации нейтрофилов и моноцитов [13].
ИЛ-1, ИЛ-6 [9], ГМ-КСФ, ФНО? [1], др. стимулируют рост и дифференцировку ранних и поздних гранулоцитарных предшественников, формирование нейтрофильных колоний в культуре клеток костного мозга, способствуют мобилизации нейтрофилов из костного мозга и их выживанию, тем самым увеличивая пул циркулирующих нейтрофилов.
Первыми в зону повреждения устремляются нейтрофилы, которые на следующей стадии воспалительной реакции сменяются моноцитами благодаря секретируемым нейтрофилами хемокинам, точками приложения которых являются моноциты/макрофаги [1]. Роль нейтрофилов в воспалительном процессе выражается в процессах выброса клеток из костного мозга в кровяное русло, краевого стояния и эмиграции из сосудов, хемотаксиса к месту повреждения, образовании лейкоцитарного вала, фагоцитозе, лизосомальной секреции и аутолизе [6].
Первоначальными сигнальными молекулами, инициирующими выход нейтрофилов из кровяного русла и их целенаправленную миграцию в место проникновения патогенов, являются монокины-хемокины. Основным хемокином для нейтрофилов служит ИЛ-8, относящийся к ?-суперсемейству хемокинов [1; 22; 23].
ИЛ-8 стимулирует выход нейтрофилов из посткапиллярных венул, повышает в них концентрацию внутриклеточного кальция, что обеспечивает движение лейкоцитов, активирует пентозофосфатный шунт в этих клетках, приводя к повышению продукции активных радикалов кислорода. Под действием ИЛ-8 происходит экзоцитоз ферментов из нейтрофилов путем дегрануляции. ФНО? и ИЛ-1 усиливают синтез ИЛ-8 благодаря паракринному действию на местные макрофаги [20].
Стимуляция хемотаксиса нейтрофилов является начальным этапом воспалительного процесса, регулируемого провоспалительными цитокинами. Почти все провоспалительные цитокины-монокины регулируют функции нейтрофилов, прямо или опосредованно обеспечивая их миграцию из кровяного русла и формирование очага воспаления [1; 32; 38]. Главные провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО? стимулируют на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов экспрессию адгезивных молекул [1; 7], которые чрезвычайно важны для целенаправленной трансэндотелиальной миграции лейкоцитов при их мобилизации в очаг воспаления [1]. Нейтрофилы взаимодействуют друг с другом через комплементарные адгезивные «встречные рецепторы» и плотно упаковываются в очаге воспаления, образуя лейкоцитарный вал. Адгезия нейтрофилов в лейкоцитарном вале усиливается под действием продуктов секреции появляющихся макрофагов (ИЛ-1,3; ИФН?, ?; ГМ-КСФ; ФНО?) [6].
Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ФНО и ИЛ-8 в очаге острого воспаления составляют цитокиновый фон, активирующий функции нейтрофилов [7].
Активация нейтрофилов в очаге воспаления под влиянием ИЛ-1, ФНО? сопровождается развитием респираторного взрыва, стимуляцией дегрануляции, индукцией синтеза и секреции лизосомальных ферментов, лейкотриенов, бактерицидных факторов, формированием аутокринного пути регуляции клеток [15; 20; 25; 31]. ИЛ-1, ФНО?, ИФН? усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов. ФНО? усиливает цитостатическую и цитолитическую активность нейтрофильных гранулоцитов, опосредованную перекисью водорода. ГМ-КСФ преимущественно усиливает «респираторный взрыв» нейтрофилов и особенно белков кислороднезависимого пути киллинга микроорганизмов [7].
В очаге воспаления активированные нейтрофилы синтезируют и продуцируют цитокины (нейтрофилокины – [1]): Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО?, ИЛ-8, др. [7], которые участвуют в кооперативном взаимодействии клеток фагоцитарной системы, действуя паракринно на макрофаги, аутокринно – на нейтрофилы [1].
Увеличение продукции ПГЕ2 макрофагами под воздействием ИЛ-1 значительно усиливает продукцию ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН?, ФНО?, ГМ-КСФ, а также повышение уровня ПГЕ2 приводит к усилению продукции клетками цАМФ, способного снижать миграционную способность нейтрофилов, блокировать их активацию, секрецию ферментов. Таким образом, продукция макрофагами ИЛ-1, с одной стороны, и ПГЕ2, с другой, представляет собой единый регуляторный механизм по отношению к функционированию иммунокомпетентных клеток, в том числе системы нейтрофильных гранулоцитов [7].
Кооперация клеток при воспалительном процессе может быть как позитивной, так и негативной [15]. На функции нейтрофилов негативную регуляцию оказывают такие противовоспалительные цитокины, как ИЛ-10, супрессирующий продукцию практически всех провоспалительных цитокинов [39], ТФР?, препятствующий адгезии лейкоцитов к эндотелию и ингибирующий секрецию супероксидных радикалов и монокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО?) [1; 15; 20; 21; 40]. ИЛ-10 И ТФР? подавляют транскрипцию генов цитокинов воспаления в нейтрофилах и ингибируют продукцию нейтрофилокинов этими клетками[1]. ИЛ-6 ингибирует синтез ИЛ-1, ФНО? [1; 15; 20; 21], но индуцирует продукцию РАИЛ и апоптоз нейтрофилов. ИЛ-6 играет роль негативного фактора в сети цитокиновой регуляции активности нейтрофилов и формирует фенотип нейтрофила, функционирующего в затухающем очаге воспаления [1; 37]. Нейтрофилы также могут регулировать уровень собственной чувствительности к монокинам, сбрасывая в состоянии гиперактивации рецепторы к ним. Удаленные с поверхности нейтрофилов рецепторы становятся ловушками для цитокинов, снижая уровень их воздействия на чувствительные клетки.
Негативная регуляция функционирования нейтрофилов в очаге воспаления является необходимой для смены нейтрофильной инфильтрации на моноцитарно-макрофагальную, а также для предотвращения гиперактивации нейтрофилов, которая сопровождается истощением их функциональных возможностей и развитием иммунопатологических реакций [1].
Продолжительность лейкоцитарной фазы воспаления (время от момента внедрения повреждающего агента до начала массовой гибели нейтрофилов в очаге) при асептическом воспалении у млекопитающих составляет 12-24 часа [6].
Далее в очаге воспаления происходит накопление макрофагов [20].
При воспалительном процессе продукция моноцитов резко возрастает [3; 17; 41]. Образование моноцитов в костном мозге стимулируются ИЛ-3, ГМ-КСФ, М-КСФ, а ингибируется простагландином Е, ИФН?, ?. Специальным фактором роста для мононуклеарных фагоцитов считается М-КСФ, продуцентами которого служат стромальные клетки костного мозга, фибробласты [17]. Также в качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, которые продуцируются и секретируются макрофагами в очаге воспаления. ИЛ-1?, ФНО? индуцируют продукцию ГМ-КСФ [3; 17; 41].
Влияние нейтрофилокинов на макрофаги определяет смену клеточных популяций в очаге воспаления, а также обеспечивает функциональную преемственность между поли- и мононуклеарными фагоцитами [1].
ИЛ-1, ФНО?, ИЛ-8, ИЛ-12 активируют фибробласты, гладкие миоциты и эндотелиоциты очага воспаления [17; 20]. В результате активированные клетки начинают вырабатывать цитокины и факторы роста, служащие мощными хемоаттрактантами и играющие значительную роль в усилении и продлении воспалительной реакции. К этому семейству принадлежат макрофагальный воспалительный пептид 2 (MIP-2), макрофагальный воспалительный пептид 1? (MIP-1?) [16], моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1) [17; 20]. ИЛ-8 является активирующим и хемоаттрактантным фактором для нейтрофилов [5; 10; 16; 20], а моноцитарные факторы вызывают аналогичные процессы в моноцитах, увеличивая их подвижность и вызывая респираторный взрыв, что обеспечивает подготовку моноцитов к фагоцитозу [20]. Факторами хемотаксиса и локомоции макрофагов также служат ИЛ-1, ФНО?, ИФН? [6].
В результате паракринного действия воспалительных цитокинов индуцируется экспрессия адгезивных молекул эндотелиальными клетками кровеносных сосудов [13; 17; 34; 35], которые связывают циркулирующие моноциты, что обеспечивает приток этих клеток в очаг воспаления [17].
На 2-5 сутки после альтерации наблюдается максимальное накопление моноцитов в очаге воспаления, где происходит их трансформация в макрофаги, которые являются эффекторными клетками воспаления. Этот процесс начинается в момент взаимодействия моноцита с хемоаттрактантами и сопровождается уменьшением двигательных и увеличением поглотительных способностей клетки [6].
Усиление цитотоксичности макрофагов происходит под действием активированных бактериями нейтрофилов, что обусловлено эффектами нейтрофилокинов [1]. Это выражается в том, что в очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства, благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов (миелопероксидаза, катионные белки), источником которых являются нейтрофилы. Адгезия моноцитов на коллагене еще более усиливает фагоцитоз и киллинг опсонизированных бактерий [20].
Макрофаг является одной из основных цитокинпродуцирующих клеток организма [1]. Во время фагоцитоза макрофаги [6; 17] продуцируют ИЛ-12 [17], ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН?, КСФ, ФНО?, ТФР?, др. [6].
Макрофаги не только очищают рану от тканевого и нейтрофильного детрита, но и секретируют факторы, ускоряющие созревание, развитие фибробластов и синтез ими коллагена, что является необходимым условием для последующей фазы воспаления[6].
Взаимодействие лейкоцитов, интерлейкинов и факторов роста с компонентами внеклеточного матрикса, который препятствует случайному передвижению клеток и растворимых медиаторов, определяет дальнейшее развитие воспалительного процесса. Матрикс как непрерывный межклеточный материал служит средой для передачи тканевых сообщений. Цитокины и факторы роста, связавшись с протеогликанами матрикса, могут быть защищены от деградации, что имеет положительные или отрицательные последствия в зависимости от направления воспалительного процесса. В ходе воспаления происходит деградация матрикса протеолитическими ферментами лейкоцитов. Механизмом противодействия этим процессам является выделение активированными нейтрофилами и моноцитами ТФР?1, способствующего стабилизации матрикса подавлением синтеза протеолитических ферментов лейкоцитами [20].
Фиброз, т.е. построение фибробластами соединительнотканной капсулы на месте повреждения, представляет собой завершающий этап воспаления.
Стимуляция миграционных, пролиферативных и синтетических потенций фибробластов осуществляется цитокинами, которые выделяют на ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги [6]. Метаболизм соединительной ткани, пролиферация фибробластов, увеличение продукции ими простагландинов, ростовых факторов и ряда цитокинов, включая КСФ, интерлейкины и ИФН, усиливаются под действием ИЛ-1. Под влиянием ИЛ-1 клетки соединительной ткани увеличивают синтез одновременно коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеазы и металлопротеазы [9].
Тромбоцитарный фактор роста, вырабатываемый тромбоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпителиальными и гладкомышечными клетками, играет важную роль в репаративной фазе воспаления. Синтез этого фактора роста фибробластами и экспрессия его рецепторов на их поверхностной мембране опосредуют пролиферацию фибробластов, вызываемую эффектами ИЛ-1, ФНО?, ТФР?1, индуцирующих синтез тромбоцитарного фактора роста самими фибробластами. В итоге образуется «аутокринная петля», которая регулирует пролиферацию фибробластов, что обеспечивает связь между воспалительной и репаративной реакцией.
Фибробласты продуцируют ПГЕ2 под действием ИЛ-1 и ФНО?, который, играя роль тормозного аутокринного медиатора, тормозит их пролиферацию, чем достигается эффект, обратный действию ИЛ-1 и ФНО?.
Завершение воспаления регенерацией и фиброзом возможно благодаря макрофагально-фибробластическому взаимодействию, которое ведет к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу. В последующем функционально-избыточные коллагеновые волокна в фазе рубцевания тесно взаимодействуют с цитолеммой фибробластов, что ингибирует синтез и секрецию коллагена, приводит к деструкции мембран и разрушению большей части клеток. Оставшаяся часть фибробластов переходит в малоактивные фиброциты. Одновременно усиливается и феномен фиброклазии, т.е. резорбции фибробластами коллагеновых волокон путем их фагоцитоза или секреции коллагеназы, что ведет к инволюции рубца [20].
В результате воспалительного процесса антиген (повреждающий агент) уничтожается или изолируется от здоровых тканей [6].
Таким образом, цитокины обеспечивают развитие полноценной и адекватной воспалительной реакции в организме, осуществляют негативную и позитивную регуляцию воспаления, являются факторами смены фаз воспалительного процесса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно- и нейтрофилокинами//Иммунология. – 2000. – №5. – С. 11-17.
2. Данилов Л.Н., Лебедева Е.С., Двораковская И.В., Симбирцев А.С., Илькович М.М. Влияние рецепторного антагониста ИЛ-1 на развитие оксидативного стресса в легких//Цитокины и воспаление. – 2003. - т.2, №4. – С.14-20.
3. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы//Цитокины и воспаление. – 2004. - т.3, №2. – с.3-15.
4. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З.. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов//Цитокины и воспаление. – 2004. – т.3, №3. – С. 48-53.
5. Ляшенко А.А,, Уваров В.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов//Успехи совр. биологии. – 2001. - т.121, №6. – с. 589-603.
6. Майборода А.А., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж., Цибель Б.Н. Иммунный ответ, воспаление//Учебное пособие по общей патологии. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 112 с.
7. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов// Гематология и трансфузиология. – 1999. – т.44, №2. – с.43-51.
8. Сенников С.В., Силков А.Н., Козлов В.А. Аллельные варианты и изоформы цитокинов в диагностике и патогенезе иммунопатологических состояний. – Иммунология. - №4. – 2002. – с.243-247.
9. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека//Иммунология. – 1998. - №3. – с.9-17.
10. Симбирцев А.С. Интерлейкин – 8 и другие хемокины//Иммунология. - №4. – 1999. – с.9-14.
11. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. – С. 9-16.
12. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления//Цитокины и воспаление. – 2005. - т.4, №1. – с.3-10.
13. Старикова Э.А., Амчиславский Е.И., Соколов Д.И., Фрейдлин И.С., Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю. Изменения поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов//Медицинская иммунология. – 2003. - т.5, №1-2. – с.39-48.
14. Старикова Э.А., Фрейдлин И.С., Соколов Д.И., Сельков С.А. Изменения свойств эндотелиальных клеток линии ЕА.hy 926 под влиянием фактора некроза опухоли ?, интерферона-? и интерлейкина-4//Иммунология. – 2005. - т.26, №2. – с.83-87.
15. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы//Клиническая лабораторная диагностика. – 2003. - №12. – с.3-10.
16. Тотолян А.А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции//Иммунология. – 2001. - №5. – с.7- 13.
17. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции//Иммунология. – 2001. - №5. – с.4-7.
18. Шаимова В.А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз//Цитокины и воспаление. – 2005. - т.4, №2. – с.13-15.
19. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии//Иммунология. – 1998. - №2. – с.9-13.
20. Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса//Архив патологии – 1997. - №2. – с.3-8.
21. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии//Иммунология. – 1997. - №5. – с. 7-14.
22. Baggiolini M.//Nature. – 1998. – vol.392, N 6676. – P. 565-568.
23. Balter M.//Science. – 1998. – vol. 279, N 5349. – P. 327.
24. Bhunia A.K., Arai T., Bulkley G., Chatterjee S. Lactosylceramide mediates Tumor Necrosis Factor-? induced Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) expression and the adhesion of neutrophil in Human Umbilical Vein Endjthelial Cells//The Journal of Biological Chemistry. – 1998. – vol.273, No.51. – P.34349-34357.
25. Ehlin A., Elinder G. et al.//Clin. Diagn. Lab. Immunol. – 1999. – vol.6, N 3. – P. 42-44.
26. Ernest H.S. Choy, Gabriel S. Panayi. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.//The New England Journal of Medicine. – 2001. Mar. – vol.344, N 12. – P. 907-916.
27. Freyer D., Manz R., Ziegenhorn A., Weih M., Angstwurm K., Ducke W.-D., Schurmann R., Schunfelder G., Dirnagl U., Weber J.R.. Cerebral endothelial cells release TNF-? after stimulation with cell walls of Streptococcus pneumoniae and regulate inducible nitric oxide synthase and ICAM-1 expression via autocrine loops//J.Immunol. – 1999. – vol.163. – P.4308-4314.
28. George Cr. From Fahrenheit to cytokines: fever, inflammation and the kidney//J Nephrol. – 2006. May-Jun;19 Suppl 10: S88-97.
29. Hydar Ali, Bodduluri Haribabu, Ricardo M. Richardson, Ralph Snyderman. Advances in Rheumatology//Medical Clinics of North America. – 1997. - v.81, №1. – P. 195-200.
30. Jersmann H.P.A., Hii C.S.T., Ferrante J.V., Ferrante A.. Bacterial Lipopolysaccharide and Tumor Necrosis Factor Alpha synergistically increase expression of human endothelial adhesion molecules through activation of NK-kB and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways//Infection and Immunity. – 2001. – vol.69. – No.3. – P.1273-1279.
31. Khan J.A., Moretto M.//Infect. and Immun. – 1999. – vol.67, N 4. – P. 1887-1893.
32. Lindberg F., Bullard D., Caver T. Et al.//Science. – 1997. – vol.274. – P.95-801.
33. Lum H., Roebuck K.A.. Oxidant stress and endothelial cell dysfunction//Am J Physiol Cell. – 2001. – vol.280. – P.719-741.
34. Mantovani A., Bussolino F., Intora M. Cytokine regulation endothelial cell function: from molecular level to bedside//Immunology Today. – 1997. – vol.18. - №5. – P.231-239.
35. Meager A. Cytokine regulation of cellular adhesion molecule expression in inflammation//Cytokine and growth factor rewiews. – 1999. – vol.10. – P. 27-39.
36. Medzitov R., Janeway C.A. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition// Cell. – 1997. – vol. 91. – P. 295-298.
37. Moulding D.A., Walter C., Hart C.A., Edwarts S.W.//Infect. and Immun. – 1999. – vol.67, N5. – P. 2312-2318.
38. Sato K., Liebeler C., Quartey M. Et al. //Ibid. – 1999. – vol.67, N4. – P. 1943-1946.
39. Shimanchi H., Ogawa T., Okuda K. et al.//Infect. and Immun. – 1999. – vol. 67, N 5. – P. 2153-2159.
40. Steven M. Opal, Vera A. Depalo. Anti-inflammatory cytokines.//Infect. Disease. – 1999. Sep. – P. 95-105.
41. Tsutsui N., Kamiyama T.// Infect. and Immun. – 1999. – vol. 67, N 5. – P. 2306-2311.