ГОУ ВПО Пущинский государственный университет, АНО «Научно-исследовательский институт атеросклероза Российской академии естественных наук» (г. Москва)
Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии" - Том 1 - №4. - Томск - 2010.
Атеросклероз и его осложнения продолжают оставаться наиболее частой причиной смертности и инвалидности трудоспособного населения во всех развитых странах [1]. В патогенетических механизмах атеросклероза, особенно в начальных стадиях, все большее значение придается иммунному воспалению артерий [2-5]. Основанием для таких взглядов являются результаты исследований, демонстрирующие присутствие активированных лимфоцитов в ранних и продвинутых атеросклеротических поражениях человека [3, 4, 6-12], а также присутствие в крови и в сосудистой стенке антител “атеросклеротического происхождения” [2, 13-15].
Вовлеченность иммунных реакций в развитие атеросклеротических поражений подтверждена в экспериментальных моделях на животных [16-20]. Наибольшее количество информации получено при исследовании мышей с различными генетически-индуцированными дефектами. Несмотря на очевидную ценность полученной информации, эти модели лишь частично отражают многообразие процессов, имеющих место при атеросклерозе у человека, и не могут быть полностью использованы для объяснения механизмов развития атеросклеротических поражений [16-20]. Стоит лишь отметить, что, в отличие от артерий человека, которые характеризуются “толстой” многослойной интимой, содержащей разнообразные клеточные элементы, интима артерий мышей представлена только эндотелием, располагающимся на внутренней эластической мембране и отделенной от последней лишь тонкой прослойкой соединительно-тканного матрикса, практически не содержащего клеточных элементов.
Морфологическая разнородность клеточных популяций артерий была подвергнута изучению, и основные клеточные элементы, включая эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, моноциты-макрофаги, лимфоциты, перициты и тучные клетки, были распознаны. Было показано, что подавляющая часть клеток сосудистой стенки имеет гладкомышечную природу, а пролиферация и секреция ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса является ранним и важным этапом развития атеросклероза. Выявлено также присутствие в атеросклеротически пораженных артериях человека фенотипически измененных гладкомышечных клеток [21-24]. В последние десятилетия было установлено, что формирование атеросклеротических поражений связано с “инфильтрацией” моноцитов крови в сосудистую стенку [25-27], однако, структурно-функциональные особенности дифференцировки моноцитов, проникших в интиму, не получили достаточного внимания. Накапливающаяся информация дает основание считать, что популяция макрофагов в атеросклеротических повреждениях неоднородна [2, 28-32], но гетерогенность интимальных макрофагов изучена недостаточно.
Наиболее ранние воззрения на механизм развития атеросклероза принадлежат Р. Вирхову [49], С. Рокитанскому [50], Л. Ашоффу [51]. В последние 30 лет были сформулированы гипотезы, объясняющие возникновение и развитие атеросклероза как следствие повреждения эндотелия [52], моноклональной пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) [53, 54], дефектов функции рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), в частности, к окисленным ЛПНП [55, 56], а также инфильтрационно–комбинационная теория [57-61]. Эти гипотезы и теории наряду с оригинальными работами отечественных исследователей Н.Н. Аничкова [66-69], А.Н. Климова [57-65], В.А. Нагорнева [2, 70-91] и других [92-109], требуют изучения и осмысливания.
В обзоре будет приведен анализ ключевых публикаций, в которых фигурируют данные, касающиеся следующих аспектов атеросклероза:
i) Иммунное воспаление при атеросклерозе;
ii) Структурно-функциональная гетерогенность клеток интимы и ее роль в иммунном воспалении при атеросклерозе;
iii) Фенотипические изменения клеток и их связь с иммунными реакциями и воспалением при атеросклерозе.
Атеросклероз: Воззрения на проблему и теории патогенеза
Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения дали следующее определение атеросклероза (1958): “Атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений в интиме артерий (в отличие от артериол), состоящая из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани и кальциевых отложений и связанная с изменениями в медии”. Надо отметить, что это определение отражает лишь морфологическую сущность атеросклероза и не затрагивает патогенетические аспекты заболевания.
Понятие “атеросклероз” не следует смешивать с термином “артериосклероз”, под которым понимают уплотнение стенки артерий вследствие интрамурального фиброза и кальцификации последней, связанное с физиологическим старением или воздействия болезнетворных агентов (например, сифилитический артериосклероз) [57, 58, 73]. При артериосклерозе поражению подвергаются артерии различного калибра, включая артериолы, и процесс сопровождается интенсивным разрастанием соединительной ткани без заметных липидных отложений. Так как атеросклероз может развиваться на фоне протекающего артериосклероза и последний, естественно, будет отягощать его развитие, то некоторые авторы предлагают для таких случаев ввести новый термин – “артериоатеросклероз”, означающий ассоциацию этих поражений и вовлечение в процесс всех слоев сосудистой стенки [107, 110]. Поскольку атеросклероз развивается во внутренней оболочке артерий вследствие проникновения и накопления в ней липидов с последующим образованием атеросклеротических бляшек, по-видимому, нет оснований отождествлять атеросклероз с артериосклерозом [57, 58, 73].
Морфогенез атеросклероза человека изучен недостаточно. Мало известно о ранних формах проявления этого заболевания, что связано не только со сложностью выявления ранних поражений, но и с отсутствием достоверных доказательств их трансформации в атеросклеротическую бляшку. Имеющиеся данные по экспериментальному атеросклерозу не могут восполнить этот пробел, так как при существующих моделях воспроизведения атеросклероза у животных высока вероятность смещения или полного извращения реально существующий последовательности развития заболевания. Все это свидетельствует о необходимости расширения существующих и поиска новых подходов к изучению аутопсийного материала, прежде всего полученного от лиц молодого возраста. По мнению Н.Н. Аничкова, “особенно тщательно должны быть исследованы ранние стадии заболевания, так как от их выявления во многом зависит правильность представлений о морфогенезе, патогенезе и сущности заболевания” [67].
Сведения о ранних формах атеросклеротического поражений артерий человека, приведенные в различных публикациях, различаются между собой и, что важно, даже сходные данные часто трактуются по-разному. Так Velican и Velican [111-113], анализируя ранние атеросклеротические поражения у детей и подростков, приводят статистические выкладки по частоте выявления липидных полосок и фиброзных бляшек. Ross [27, 52, 114, 115] также считает, что липидные полоски являются ранними атеросклеротическими поражениями, которые в последующем трансформируются в фиброзные бляшки. В доказательство приведены экспериментальные данные по эволюции поражений, развивающихся в артерии приматов при кормлении их холестерином [116]. Вместе с тем известно, что у детей до 10 лет липидные полоски, занимающие зачастую более 10% поверхности аорты, локализуются обычно в тех участках сосуда, в которых редко встречаются фиброзные бляшки [117]. Более того, эти полоски часто обнаруживаются у детей, живущих в тех районах земного шара, где относительно редко встречаются атеросклеротические поражения в более позднем возрасте [117].
В ряде работ А. М. Вихерта, В.С. Жданова и других [99-101, 104, 118] внимание было сфокусировано на очагах желатинозного набухания и ритмических структурах интимы, которые были расценены как ранние предатеросклеротические поражения артерий человека. Другие исследователи [119, 120] выделяют три основные формы ранних атеросклеротических поражений: 1) фокальный отек интимы, обозначенный как желатинозное набухание; 2) пристеночные микротромбы; 3) локальные липидные скопления, визуально проявляющиеся в виде зеленоватых пятен и полосок. Восаn и соавторы [119, 120] считают, что каждый из перечисленных вариантов поражений сосудов может являться непосредственным предшественником фиброзных бляшек.
Компьютерный анализ с картированием зон поражения позволил уточнить зависимость выраженности атеросклеротических поражений от их топографии [34, 36, 37]. Зоны с особой предрасположенностью к поражению (ПП) атеросклерозом были выявлены в артериях человека [34, 35]. По площади и степени поражения атеросклерозом ПП участки всегда сильно отличаются от близлежащих резистентным к поражению (РП) атеросклерозом участков аорты [34]. Например, в грудном отделе аорты человека ПП участки локализуются на задней стенке аорты вокруг устий межреберных артерий, тогда как РП участки распределены по передней или вентральной стенке сосуда [33, 34]. У детей и подростков в ПП участках аорты отмечали липидные полоски, которые у более взрослых лиц замещались липидными и фиброзными бляшками [34, 36]. По данным Bhagwat и Robinson [33], в ПП участках аорты атеросклеротические поражения обнаруживается уже у детей и подростков, тогда как в РП участках аорты интима может сохраняться без особых изменений до 40-летнего возраста. По мнению ряда исследователей [33, 34, 36, 37], путем сравнения ПП и РП участков у лиц различного возраста можно выяснить особенности строения и клеточного состава интимы сосуда в начальных и более продвинутых стадиях развития атеросклероза. Перспектива такого исследования особенно важна в связи с отсутствием данных об особенностях клеточного состава интимы в участках раннего атеросклеротического поражения артерий человека.
Заслуживавшие внимания теории и гипотезы относительно патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (липопротеиды) и некоторые белки, например фибриноген плазмы крови, иммуноглобулины и, таким образом, инициация развития атеросклероза “привносится” в артериальную стенку из крови (“теории плазменной концепции”). Другое концептуальное видение проблемы объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, наступающим под воздействием различных факторов, в том числе и при старении (“теории сосудистой концепции”) [57, 58, 61].
Среди существующих теорий наибольшее признание получила инфильтрационная теория, успешно развитая Н.Н. Аничковым и его учениками [57-63, 73]. Предполагается, что в норме липиды, “просачивающиеся” из плазмы крови, проходят без задержки через интиму в адвентицию, удовлетворяя необходимые потребности клеток сосудистой стенки, и “излишки” удаляются из адвентиции через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов повышено, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липоидоза. Действительно, одним из наиболее ярких, ранних и постоянных признаков атеросклеротического поражения является отложение липидов в стенке крупных артерий человека [57-63, 73]. Источником образования липидов сосудистой стенки могут быть ЛПНП крови, о чем свидетельствует их сходство по составу [64, 65, 121, 122]. Иммуноморфологические исследования также указывают на постоянное присутствие в жировых отложениях сосудов апопротеина В (апо В) - основного белка ЛПНП [64, 65]. Эти факты согласуются с результатами эпидемиологических исследований, свидетельствующих, что уровень ЛПНП в крови коррелирует со степенью поражения сосудов атеросклерозом, а стойкое его повышение у пациентов рассматривают как фактор риска развития заболевания [64, 65].
Несмотря на ее логичность, инфильтрационная теория не смогла удовлетворить всех исследователей, работающих в области изучения патогенеза атеросклероза, поскольку она не давала ответа на ряд вопросов, например, таких, как и почему атеросклерозом поражаются артерии и не поражаются вены; почему артерии поражаются в определенных местах, а не тотально; почему атеросклерозом поражаются главным образом сосуды пожилых людей, а не молодых; почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз встречается при невысоком содержании холестерина в крови, и другие вопросы. Необходимость ответить на неразрешенные вопросы привела к формирование альтернативных гипотез и теорий развития атеросклероза, включающих “теорию повреждения эндотелия” [27, 52, 114, 115], в которой в качестве первопричины и запускающего фактора развития атеросклеротических поражений рассматривается появление дефектов в эндотелиальном монослое, вызванных различными агентами (более подробно об этой теории будет сказано ниже), и “моноклональную” теорию [53, 54], разработанную Веnditt [53, 54]. Веnditt [53, 54] обратил внимание на известный факт, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация ГМК, увеличение количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом. Веnditt [53, 54] пришел к заключению, что атеросклеротические поражения можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль. Согласно гипотезе Веnditt [53, 54], под действием мутагенов или вирусов часть ГМК подвергается мутационному изменению, которое характеризуется как “подпороговое неопластическое состояние”. В таком состоянии клетки могут существовать годами. Затем под влиянием промоторных факторов, к которым Веnditt [53, 54] относит гипертензию и гиперхолестеринемию, наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скоростью, чем соседние клетки, и ускоренная пролиферация ведет к образованию атеросклеротических бляшек с моноклональным набором клеток. Несмотря на изящность этой теории, она не может в достаточной мере объяснить появление наиболее ранних морфологических проявлений атеросклероза, в частности присутствия в интимальном слое иммунных клеток.
В последние годы становится все более и более популярно рассматривать развитие атеросклероза с позиций иммунного воспаления [71-84]. Аутоиммунный механизм атеросклероза изначально разрабатывался в 70-х годах прошлого столетия под руководством академика А.Н. Климова и соавторов [59-63, 105]. К настоящему времени достигнут явный прогресс в понимании механизмов вовлечения и активации иммунных клеток при атеросклерозе [2]. В частности, стало понятным, что стенка сосуда находится под иммунным надзором, также как и другие ткани [2]. Были идентифицированы атеросклероз-ассоциированные аутоантигены, включая окисленные ЛПНП и белки теплового шока [13, 14, 27].
Помимо аутоантигенов, в атерогенез вовлечены различные семейства молекул воспаления, включая цитокины, интегрины, селектины, клеточные рецепторы, белки острой фазы воспаления [2]. Сложность иммунного ответа при атеросклерозе состоит в том, что цитокины, секретируемые при атеросклерозе, могут оказывать прямо противоположные эффекты - либо проатерогенный, либо атеропротекторный [2-5]. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами является решающим для прогрессирования атеросклероза [2]. Провоспалительными и, следовательно, проатерогенными, являются С-реактивный белок [2-5], E-селектин, эндотоксин, фактор некроза опухоли, интерлейкины (IL-1β, IL-8, IL-12, IL-18), макрофагальный хемоаттрактантный протеин, лейкотриены, продукты деградации липоксигеназы и другие [3-5]. Противовоспалительными и, соответственно атеропротекторными, являются в частности IL-4, IL-10, TGFb (transforming growth factor) и PDGF (platelet-derived growth factor) [3-5].
Наиболее выраженными атерогенными свойствами обладают модифицированные липопротеиды, в частности, окисленные. Окисленные ЛПНП являются аутоантигенами, индуцирующими локальный иммунный ответ в бляшке. Многие Т-клетки, инфильтрирующие бляшку, являются специфически активированными против окисленных ЛПНП [4, 9, 10]. Кроме того, окисленные ЛПНП могут стимулировать клеточную смерть по типу апоптоза [123-126], что играет важную роль в процессах дестабилизации атеросклеротической бляшки [124, 125]. Хотя в организме существуют механизмы элиминации окисленных ЛПНП посредством их связывания со скевенджер-рецепторами или посредством связывание их антителами [27, 55, 56], эти защитные механизмы оказываются нарушенными при атеросклерозе [27, 55, 56].
Помимо окисленных ЛПНП, другими важными молекулами в атерогенезе являются белки теплового шока (HSP или шапероны) [2, 127, 128]. Шапероны являются цитопротекторами, определяя правильную конформационную укладку нативных или денатурированных белков. Шапероны синтезируются в повышенных количествах в ответ на клеточный стресс любой этиологии. Показано, что из шаперонов наиболее значимым в патогенезе атеросклероза является HSP60 [2, 128]. HSP60 обнаруживается непосредственно в атеросклеротической бляшке, индуцируя локальную иммуно-воспалительную реакцию [2, 128]. Клетки атеросклеротической бляшки являются мишенями для циркулирующих HSP60-специфичных Т-клеток или антител. Выявление в атеросклеротических поражениях Chlamydia pneumoniae [129-132], содержащих HSP60, определило появление “гипотезы антигенной мимикрии”, которая постулирует, что в результате появления специфических антител к хламидийным HSP происходит перекрестное реагирование с собственными гомологичными HSP [129].
Клеточный состав стенки артерий и роль различных типов клеток в атерогенезе. Эндотелий и его роль в атеросклерозе
По существу, все теории патогенеза атеросклероза в той или иной степени затрагивают эндотелий как важное звено в цепи последовательных событий, разыгрывающихся в сосудистой стенке [27, 133-136]. Очаговый характер морфологических проявлений атеросклероза, сочетание различных стадий течения процесса в ближайших участках сосудистого русла свидетельствуют о важной роли стенки артерий в формировании липидных отложений и, в частности, о функциональной неоднозначности состояния эндотелиального барьера при атерогенезе.
Существующие в настоящее время теории и гипотезы, пытающиеся объяснить морфогенез атеросклеротической бляшки, подчеркивают активную роль эндотелия. Долгое время в мировой литературе превалировала точка зрения, что развитию атеросклероза предшествует первичное повреждение эндотелиального покрова, обусловленное образованием ограниченных дефектов на его поверхности и адгезией тромбоцитов [137-142]. В теории “ответа на повреждение” [52, 114, 115] отмечается иного общих черт между атеросклерозом и реакцией сосудистой стенки на повреждение, вызванное различными факторами [52, 114, 115].
Наличие структурных повреждений в эндотелии выстилающим атеросклеротические бляшки послужили поводом для представлений о тон, что нарушение целостности эндотелиального монослоя является необходимым условием и предпосылкой развития атеросклеротических изменений [137-142]. Согласно оригинальной версии теории “ответа на повреждение”, в местах отсутствия эндотелия проявляется митогенный эффект фактора роста тромбоцитов, освобождающегося в процессе адгезии тромбоцитов к оголенному соединительнотканному матриксу интимы, что ведет к повышенной пролиферации гладкомышечных клеток и эндотелия, окружающего очаг повреждения [52, 114, 115].
Известно, что неповрежденный эндотелий обладает тромборезистентностью [134-136]. Антитромбин и альфа-2 макроглобулин, связываясь с расположенными на поверхности эндотелия протеогликанами, так же, как и сами протеогликаны, ингибируют ферменты коагуляции, кинин- генерирующие системы и поэтому рассматриваются как факторы, осуществляющие контроль гомеостаза на границе сосуд-кровь [134-136]. Эндотелиальные клетки содержат активаторы и ингибиторы плазминогена и, следовательно, являются важным источником фибринолитической активности [134-136]. При повреждении эндотелий освобождает во внешнюю среду в латентной форме прокоагулянты, что ведет к активизации системы свертывания [134-136]. Коллаген оголенного субэндотелиального слоя является субстратом для тромбоцитарной адгезии в местах интимального повреждения [134-136]. Адгезия тромбоцитов к эндотелиальной поверхности так же, как и их агрегация в зоне поражения сосуда, сопровождается локальным формированием и освобождением биологически активных веществ, увеличивающих проницаемость сосудистой стенки (серотонин, брадикинин) и активирующих пролиферацию гладкомышечных клеток (ростовой фактор тромбоцитов), проагрегативного фактора тромбоксана А2, который, в свою очередь, активирует тромбоцитарную агрегацию и формирование тромба [134-136, 143,144]. Другой метаболит арахидоновой кислоты - простациклин, также вырабатываемый эндотелиальными клетками, является наиболее мощным ингибитором тромбоксана А2 [134-136, 143,144].
В интактном эндотелии указанная выше сложная многокомпонентная система, обеспечивающая динамическое равновесие между прокоагулянтами и антикоагулянтами, метаболитами эндотелиальных клеток, а также между веществами, активирующими и тормозящими агрегацию тромбоцитов, способствует поддержанию гомеостаза [134-136]. Естественно, при повреждении эндотелия нарушение подобного гомеостаза ведет к реактивным изменениям сосудистой стенки. Подобный неспецифический ответ сосудистой стенки отмечали при различного рода воздействиях, включая физические, химические и иммунологические [137-142]. Моделирование эффектов повреждения эндотелия посредством деэндотелизации артериальной стенки позволило исследовать роль эндотелия в регуляции проницаемости, раскрывая потенциальные генетически - детерминированные механизмы компенсаторно-адаптивных реакций сосудистой стенки, направленные на возобновление и поддержание целостности эндотелиального монослоя. Были разработаны методические приемы, позволяющие осуществлять деэндотелизацию аорты посредством введения в сосуд баллончика, осмотического и химического повреждения эндотелия [137-142]. Однако неясным, а в отдельных случаям и спорным, остается до сих пор вопрос - насколько опыты с деэндотелизацией стенки артерии способствуют выяснению атерогенеза.
Так, до настоящее времени не имеется работ ни экспериментального характера, ни наблюдений, выполненных на секционном материале, в которых было бы отмечено наличие сколько бы ни было значительных повреждений эндотелиального покрова в участках сосудистой стенки еще не подвергнувшихся атеросклеротическому процессу. Более того, в естественным условиях обширные участки деэндотелизации не возникают спонтанно в сосудах животных, а появляются в результате развития гиперхолестеринемии по мере становления атеросклеротической бляшки [2, 145]. Необходимо учитывать, что при всех способах механического удаления эндотелиального монослоя имеет место не только нарушение его структуры, но такие повреждается и субэндотелиальный слой интимы [135, 136]. Естественно, повреждение этого слоя может быть также важным для ответа сосудистой стенки. В ставшими классическими исследованиях Bjorkerud [146], использовавший “diamond-edged” катетер для удаления эндотелия, выделил следующие повреждения сосудистой стенки: 1) повреждение, напоминающее атеросклеротические бляшки, 2) медиальные склерозы, 3) “неатеросклеротические” утолщения интимы.
В серии работ приведена количественная оценка морфологической гетерогенности и повреждения эндотелия сосудов человека и кролика в норме и при различных воздействиях [147-150]. Было выяснено, что начальные изменения в строении компактного монослоя целесообразно искать в зонах сосудистой стенки, еще не имеющих видимых признаков микроповреждения. В области же липидных полосок и бляшек возможны вторичные, опосредованные дефекты эндотелия, обусловленные первичными изменениями в интиме. Результаты этих работ показали, что уровень деэндотелизации и микродефектов эндотелия не возрастал как на ранних, так и поздних стадиях атеросклероза. На основании этих данным был сделан вывод, что структурные дефекты эндотелия не являются предшественниками развивающейся бляшки. Участками стенки артерий, максимально предрасположенными к атеросклерозу, являются зоны с минимальной плотностью клеток (300-500 клеток на мм2) при плотности 2000-2500 клеток на мм2 в других зонах [148-150]. В то время как десквамация эндотелия, вероятно, не является решающим фактором в развитии атеросклеротического процесса в сосудистой стенке [2, 147-150], изменение морфологии эндотелиальных клеток в местах, предрасположенных к развитию атеросклеротических поражений, а также уже в начальных стадиях становления липидных пятен является характерным явлением [147-150].
Таким образом, приведенные данные об отсутствии сколько бы ни было существенных повреждений эндотелиального покрова в норме в экспериментальных морфологических исследованиях, а с другой недостатки теории “ответа на повреждение”, а именно, априорность принятия повреждения эндотелия, отсутствие ясности в трактовке этого понятия и недостаточная критичность в разграничении проявлений атеросклеротического и артериосклеротического процесса, не позволяют считать доказанным рассмотрение повреждения эндотелия в качестве первичного феномена морфогенеза атеросклероза. Более того, было показано, что при экспериментальном атеросклерозе у кролика на самых ранних стадиях поражения интимы отсутствуют структурные повреждения эндотелия [145].
В целом, анализ приведенной литературы о роли эндотелия в пато - и морфогенезе атеросклероза показывает, что отсутствует единая общепризнанная точка зрения по этому вопросу. Вероятность возникновения крупных очагов деэндотелизации в сосудах человека трудно доказать или отвергнуть даже при раннем исследовании секционного материала, поскольку посмертные изменения эндотелия развиваются очень быстро после остановки кровообращения. Экспериментальные данные и заключения достаточно противоречивы, доказано, что эндотелиальный барьер играет активную роль в становлении атеросклеротической бляшки посредством регуляции своей проницаемости. В частности, эндотелиальные клетки могут участвовать в регуляции проницаемости посредством локальной секреции вазоактивных медиаторов [134-136]. Эндотелий больших сосудов может освобождать простагландины [134-136], разрушать брадикинин и генерировать ангиотензин [134-138]. Каждое из этих биологически активных веществ вовлечено в контроль сосудистой проницаемости. Активное формирование гистамина эндотелиальными клетками в результате функционирования гистидин-карбоксилазной системы в областях сосудистой стенки с повышенным гемодинамическим напряжением может служить одним из объяснений увеличения локальной проницаемости аорты в этих местах [135, 136, 151, 152]. Имеются также данные об увеличении гистидин-каробоксилазной активности в аорте под влиянием различных атерогенных факторов, таких как, например, нейрогенная и механическая гипертензия, увеличение касательного напряжения, гиперхолестеринемия [134-136]. При анализе гистидин-карбоксилазной активности различным клеток аорты было установлено, что эндотелиальные клетки являются главным источником ее активности в артериальной стенке [134-136].
Накопленная информация свидетельствует о том, что эндотелий представляет собой компактный монослой с многочисленными функциями и особенностями строения. Функции эндотелия направлены как на избирательную регуляцию проницаемости и питания бессосудистых слоев артериальной стенки, так и на адаптацию к окружающей среде (плазме крови или к изменениям сосудистой стенки) и сохранению своей целостности. Помимо важного биологического значения любой функции эндотелия, особый интерес в отношении изучения атеросклеротического процесса представляет анализ механизмов артериальной эндотелиальной проницаемости для, в первую очередь, атерогенных липопротеидов. Характеризуя ведущее патогенетическое звено атеросклероза, А.Н. Климов и В.А. Нагорнев [61] отмечают, что в целом вопрос быть или не быть атеросклерозу определяется взаимодействием липопротеидов плазмы крови с артериальной стенкой. Тем самым авторы подчеркивают, что для образования атеросклеротических поражений артерий недостаточно только развития дислипопротеиденемии атерогенного характера, важная роль в этом процессе отводится самой сосудистой стенке. Становится также понятным, что эндотелий играет важную роль в иммунном воспалении посредством секреции факторов, влияющих на адгезию и проникновение в артериальную интиму иммунных клеток [135, 136]. Роль эндотелиальных клеток в иммунных реакциях при атеросклерозе подчеркивается наблюдениями экспрессии HLA-DR этими клетками [135, 136].
Моноциты-макрофаги и их роль в атеросклерозе
В последние десятилетия все большее и большее значение придают роли моноцитов-макрофагов в развитии атеросклеротических поражений [28-31, 153, 154]. Этим клеткам посвящен ряд обзоров, в которых детально рассматриваются проблемы синтеза макрофагами различных факторов, особенности их рецепторного аппарата, механизмы и особенности взаимодействия их с липопротеидами [30-32, 153, 154].
Инфильтрацию артерий моноцитами-макрофагами отмечали при экспериментальном моделировании атеросклероза у кроликов, свиней, крыс и обезьян [2, 25-27]. Выявленная адгезия моноцитов на луминальной поверхности артерий, наличие их большого числа непосредственно под эндотелием, а более зрелых макрофагов в глубине интимы свидетельствует в пользу поступления этих клеток из крови. Локальная инфильтрация в участках формирующихся атеросклеротических поражений зачастую сочетается с накоплением Т-лимфоцитов, что указывает на воспалительный характер процесса [2, 25-27].
С использованием планиметрического метода была наглядно показана возрастная динамика поражения атеросклерозом различных участков аорты человека [27]. Преимущественную локализацию атеросклероза в определенных участках сосуда исследователи объясняют повреждающим действием гемодинамических факторов [30, 151-153, 155], под воздействием которых эндотелиальные клетки синтезируют макрофагальный хемореактивный фактор, что ведет к накоплению в интиме моноцитов-макрофагов с последующим развитием атеросклероза [27, 32, 35]. Инфильтрация моноцитов-макрофагов в интиме артерий играет важную роль в запуске и развитии атеросклероза [29, 31, 32]. Обычно при обсуждении роли макрофагов в патогенезе атеросклероза исследователи акцентируют внимание на их активное поглощение липидов с последующей трансформацией в пенистые клетки. Этому способствуют известные свойства макрофагов, такие, как фагоцитоз, наличие “скевенджер”- рецепторов, так и данные, указывающие на макрофагальную природу пенистых клеток стенки артерий [27, 32, 153, 154].
К настоящему моменту известен большой набор активных веществ, секретируемых макрофагами, большая часть из которых непосредственно участвует в патогенезе многих заболеваний, в том числе и атеросклероза, включая ранние этапы его развития [30, 151-153, 155]. Следует отметить, что биоактивные вещества синтезируются не в каждой клетке и не постоянно, продукция их определяется фенотипом моноцитов-макрофагов [30, 153, 155]. Ряд исследователей установили, что макрофаги различных источников и даже той же ткани значительно варьируют по экспрессии антигенных детерминант поверхности [29, 31, 32]. Более того, клетки свежевыделенной популяции моноцитов крови и моноцитов-макрофагов из атеросклеротической бляшки артерий человека также варьируют по функциональным способностям [29, 31, 32]. Аналогичным образом можно объяснить и полиморфизм ультраструктуры моноцитов-макрофагов в интиме аорты человека. Полиморфизм структуры этих клеток, несомненно, отражает вариабельность фенотипа моноцитов-макрофагов, что свидетельствует о возможной функциональной специализации клеток и, следовательно, о различном вкладе в патогенез атеросклероза [30, 151-153, 155]. Предполагается, что моноциты-макрофаги поглощают и катаболизируют белки, а затем экспрессируют на своей поверхности их короткие пептидные фрагменты, которые при участии белков активации, осуществляющих рецепторное связывание, передаются Т-лимфоцитам [30, 151-153, 155].
Лимфоциты в их вовлеченность в атеросклероз
Наблюдения Hansson и соавторов [6, 7, 11, 12] продемонстрировавшие, что атеросклеротические поражения артерий содержат CD3+ клетки, положило начало исследованию Т-лимфоцитов в атеросклерозе. С тех пор накопился громадный объем информации, показывающий, что Т-лимфоциты являются ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклероз. Показано присутствие в атеросклеротических поражениях также В-лимфоцитов и плазматических клеток [4, 9].
Адаптивный ответ при атеросклерозе представлен клеточным и гуморальным звеньями ответа [4, 9]. Клеточный иммунитет при атерогенезе вовлекает Т-хелперы-лимфоциты (CD4+), а также цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), в то время как гуморальный ответ осуществляется В-клетками, продуцирующими иммуноглобулины [4, 156, 157]. Баланс между клеточным и гуморальным ответами регулируется CD4+ Т-лимфоцитами [4, 158-160]. Популяции этих клеток могут продуцировать практически весь спектр цитокинов, однако эффективного ответа - клеточного или гуморального - можно достичь лишь при активации определенных популяций этих клеток – высоко-поляризованных подтипов Т-лимфоцитов - Тh1- и Тh2-клеток [4, 158-160]. CD4+ лимфоциты подразделяются на несколько субпопуляций, включая Тh1и Th2. Термины "Th1-цитокины'' и ''Th2-цитокины'' отражают происхождение цитокинов, секретируемых этими двумя популяциями Т-хелперов [4, 161-163]. Иногда цитокины, продуцируемые соответствующими Th-подтипами клеток, называют цитокинами 1-го и 2-го типа. К цитокинам 1-го типа (или Тh1-цитокинам) относятся интерлейкины IL-2, IL-12, IL-18, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли-альфа, к цитокинам 2-го типа (Th2-цитокинам) - интерлейкины IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, трансформирующий фактор роста-бета [4, 9, 158-160, 164].
Известно, что Тh1 клетки усиливают клеточный тип иммунного ответа за счет наработки IL-2, IFN-γ, в то время как Тh2 клетки опосредуют развитие гуморального иммунного ответа посредством синтеза и секреции IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) [4, 161-163]. Предполагается, что помимо Тh1 и Тh2 лимфоцитов, в атеросклеротических поражениях артерий присутствуют Тh0-клетки, продуцирующие цитокины, характерные как для Тh1, так и для Тh2 лимфоцитов. В атеросклероз вовлечены особые субпопуляции CD4+-Т-клеток, включая Т-хелперы 3 (Тh3), Т-регуляторные лимфоциты, CD4+CD25– и CD4+CD25+ Т-клетки [4, 161-163]. Выявлено, что одни субпопуляции супрессорных Т-клеток ингибируют появление аутореактивных Т-клеточных клонов [165-167], другие же субпопуляции CD4+Т-клеток могут уменьшать количество ранее активированных аутореактивных Т-лимфоцитов [4, 158, 168]. Свою функцию супрессорные Т-клетки выполняют различными способами, либо оказывая паракринное регуляторное воздействие путем выделения цитокинов; либо блокируя презентацию антигена, осуществляемую антиген-представляющими клетками; либо разрушая аутореактивные Т-клетки, так как Т-клеточные рецепторы (TCR) регуляторных клеток распознают доминирующие идиопептиды TCR аутореактивных лимфоцитов, что провоцирует цитотоксичность в отношении аутореактивных клонов клеток [4, 159, 169, 170]. Нарушение функций супрессорных Т-лимфоцитов может запускать продукцию аутоантител, а также активацию аутореактивных клонов клеток, что приводит в некоторых случаях к развитию клинической картины аутоиммунного заболевания [4, 169, 170].
Из всех субпопуляций регуляторных клеток наиболее хорошо изучены CD4+CD25+ клетки [162, 170-172]. Эти Т-клетки способствуют уничтожению опухолевых клеток, клеток трансплантата и регулируют аутоиммунные реакции. CD4+CD25+ - субпопуляция Т-клеток, выделенных из тимуса, которая присутствует в организме человека уже к моменту рождения и составляет до 5% лимфоцитов мозгового вещества тимуса, около 5% от Т-клеток периферической крови и 10% от общего количества CD4+Т-клеток [156, 171]. Регуляторная функция аутоиммунитета со стороны этих клеток проявляется уже в раннем возрасте. Гетерогенность ТСR CD4+CD25+ лимфоцитов различна, как и репертуар общей Т-клеточной субпопуляции [159, 168, 173]. CD4+CD25+ клетки подвергаются клональной экспансии под влиянием антигенной стимуляции in vivo, в то же время сохраняя свои супрессорные качества [4, 159, 168, 173].
Другие маркеры, находящиеся на поверхности CD4+CD25+ Т-лимфоцитов: glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (GITR), CTLA-4 (CD152), galectin-1, CD38, CD62L, OX-40L, CD103, TNF-R2, TGF-βR1, CD5, l-selectin, CD45RO, CD45RC [156, 165, 168, 170]. Выявлены новые маркеры данной субпопуляции: forkhead transcription factor (FoxP3) и lymphocyte activation gene 3 (LAG-3). Показано, что для созревания лимфоцитов необходима высоко-авидная связь между ТСR и экспрессируемым НLA-II в комплексе с собственными пептидами [156, 165, 168, 170, 174]. Исследования на knockout мышах показали, что для развития и выживания CD4+CD25+ Т-клеток необходимы контакт через ТСR со своим специфичным антигеном [156, 165, 168], связывание CD28, CD40 и присутствие в микроокружении IL-2 [156, 165, 168]. Мишенями для супрессорной активности CD4+CD25+ могут быть и клетки антигенной презентации [156, 165, 168]. Регуляторная функция CD4+CD25+ Т-клеток осуществляется посредством оказания цитотоксического эффекта на клетку-мишень при помощи перфорина и CD18 без участия Fas. Мишенями цитотоксичности могут быть рядом расположенные CD4+-, CD8+ Т-клетки, моноциты и В-клетки [156, 165, 168].
CD4+Т-лимфоциты, продуцирующие TGF-β, - уникальная субпопуляция Т-клеток (Тh3) [4, 158, 163, 166]. Созревание Тh3 происходит в присутствии TGF-β, IL-4, IL-10. Необходимым фактором является экспрессия на поверхности клетки CD86 и CTLA-4, а также угнетение активности IL-12 [4, 158, 163, 166]. На развитие данной субпопуляции влияет цитокиновое микроокружение, а именно высокие уровни TGF-β и присутствие антиген-представляющих клеток в состоянии активации, которое отличается от активации, необходимой для дифференцировки Тh1 или Тh2 [4, 158, 163, 166]. Тh3 быстрее, чем эффекторные Т-клетки, взаимодействуют с антиген-презентирующими клетками, с которыми должны вступить в контакт эффекторные лимфоциты, и оказывают на них супрессорное влияние паракринно, выделяя TGF-β [4, 158, 163, 166]. Тh3 экспрессируют на своей поверхности CTLA-4.
Другая субпопуляция, участвующая в атеросклерозе - Т-регуляторные лимфоциты, продуцирующие IL-10 [4, 9, 169, 170, 172]. Эти клетки, специфичные к различным антигенам, в том числе к аутоантигенам, были обнаружены в артериях при атеросклерозе. Развитие Т-регуляторных лимфоцитов определяется активацией лимфоцита через TCR и присутствием в микроокружении значительных концентрации TGF-β и IL-10. Кроме того, необходимыми условиями являются наличие небольших доз антигена и повторный контакт между антиген-презентирующей клеткой и CD4+-Т-клеткой [4, 9, 169, 170, 172]. Продуцирующие IL-10 Т-регуляторные лимфоциты могут быть индуцированы in vitro при дифференцировке наивных CD4+ клеток в присутствии IL-10 (при взаимодействии с TNF-α) или анти-CD46-антителами, но наиболее часто CD4+CD25+ лимфоцитами, экспрессирующими α4β7-интегрин [4, 9, 169, 170, 172]. Цитокиновый профиль Т-регуляторных лимфоцитов при атеросклерозе включает продукцию IL-10, в меньшей степени TGF-β и IFN-γ [4, 9, 169, 170, 172]. IL-10 и, вероятно, TGF-β являются основными факторами реализации супрессорного влияния на пролиферацию и цитокиновую продукцию Тh1, Тh2, CD4+CD25+Т-клеток [4, 9, 169, 170, 172]. Некоторые исследователи показали способность Т-регуляторных лимфоцитов угнетать продукцию иммуноглобулинов В-клетками и модулировать антиген-презентирующую активность [4, 9, 169, 170, 172].
Таким образом, сведения о функциональной гетерогенности субпопуляций Т-лимфоцитов, вовлеченных в атеросклероз, наглядно демонстрируют, что иммунные процессы при атеросклерозе крайне сложны. В настоящее время известно, что для активации Т-лимфоцитов необходим контакт с антиген-представляющей клеткой [4, 9], но механизмы этого процесса при атеросклерозе исследованы недостаточно полно.
Гладкомышечные клетки в их вовлеченность в атеросклероз
Со времени установлением гладкомышечной природы подавляющей части клеток сосудистой стенки, в том числе и пораженной атеросклерозом, постоянно велись и активно ведутся поиски структурно-функциональных особенностей гладкомышечных клеток атеросклеротических поражений и их отличий от клеток нормальной интимы сосуда. Уже в ранних исследованиях было установлено, что в атеросклеротическим бляшках аорты человека и экспериментальных животных, наряду с типичными ГМК, цитоплазма которых заполнена миофиламентами, а слаборазвитый эндоплазматический ретикулум локализован в перинуклеарном пространстве, также встречаются клетки, содержащие хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи при небольшом числе или полном отсутствии микрофиламентов [160, 175-178]. Такие клетки обозначали как “модифицированные”, “секреторные” или “активированные” ГМК, а также “фиброциты”, и “фибробластоподобные клетки” [176-181]. Значимость выявленных ультраструктурных особенностей этих клеток стала понятнее лишь после целого ряда исследований, выполненных на культуре гладкомышечных клеток сосудов экспериментальных животных. В серии работ [176, 179, 180] было показано, что гладкомышечные клетки сосудов в условиях первичной культуры спонтанно меняют свой фенотип с “сократительного” на “синтетический”. Этот процесс, обозначаемый термином “фенотипическая модуляция” [180], сопровождался перестройкой ультраструктуры клеток. В частности, миофиламенты замещались хорошо развитым эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи [176, 179, 180]. Кроме того, в клетках менялась экспрессия целого ряда белков цитоскелета и сократительного аппарата [176, 179, 180].
Ряд исследователей [177-181] предположил, что сходные изменения фенотипа гладкомышечных клеток имеют место и в стенке сосуда человека атеросклерозе. Именно изменениями фенотипа гладкомышечных клеток, переходом их в “секреторное” состояние с последующей пролиферацией клеток и гиперпродукцией соединительнотканных волокон исследователи объясняют феномен утолщения интимы и формирования фиброзной бляшки. Однако да настоящего времени данная гипотеза не имеет окончательного доказательства, а существующие изыскания, свидетельствующие об изменении фенотипа гладкомышечных клеток в артериях человека, носят крайне фрагментарный характер и касаются лишь отдельных сторон этого процесса, чаще всего экспрессии одного из маркерных белков. Белки, экспрессия которых меняется при смене фенотипа гладкомышечных клеток, обозначают маркерами модуляции, включающими миозин, актин, десмин и виментин [11,13, 21, 98, 99, 182].
Посредством стереометрического анализа ультраструктурных компонентов гладкомышечных клеток пораженной атеросклерозом сонной артерии человека было показано, что относительный объем миофиламентов гладкомышечных клеток в утолщенной интиме, прилежащей к фиброзной бляшке, составляет 52%, а подлежащей меди - 77% [176]. При этом в непораженной части артерий гладкомышечные клетки интимы и медии имели показатели соответственно 75% и 79%, т.е. почти не отличались друг от друга [176]. Таким образом, ультраструктура “усредненной” гладкомышечных клеток пораженного участка сосуда человека приближается к синтетическому фенотипу [39, 183]. Анализ маркеров модуляции гладкомышечных клеток свидетельствует, что как в небольших формирующихся, так и в осложненных фиброзных бляшках аорты человека появляются гладкомышечные клетки, содержащие десмин [22]. Ультраструктура этих клеток до сих пор не изучена, а их функция в патологическом процессе неясна. Исследователи полагают, что появление таких клеток связано с активацией пролиферации гладкомышечных клеток или с их миграцией из медии в интиму сосуда [182, 187, 188].
В бляшках сосуда человека выявлены также гладкомышечные клетки, активно экспрессирующие антигены главного комплекса гистосовместимости класса II [24, 182, 184-186]. Эти белки активации свойственны Т-лимфоцитам и макрофагам и участвуют в рецепторной передаче иммунной информации [4]. Идентификация экспрессии молекул гистосовместимости класса II позволяют предполагать, что гладкомышечные клетки, подобно Т-лимфоцитам и макрофагам, оказываются вовлеченными в иммунные реакции при атеросклерозе. Однако, структурные характеристики гладкомышечных клеток, участвующих в иммунных реакциях при атеросклерозе, до сих пор недостаточно полно изучены.
Роль межклеточных взаимодействий и клеточного микроокружения в фенотипической модуляции клеток и в воспалительных реакциях при атеросклерозе
Механизмы контроля фенотипа различных клеток интимы in vivo остаются малоизученными [24, 29, 32]. В какой-то степени это можно объяснить относительно коротким периодом, прошедшим с момента открытия различных фенотипов клеток интимы. Лишь относительно недавно было осознано, что изучение механизмов регуляции фенотипа клеток необходимо не только для понимания патогенеза атеросклероза, но и для поиска путей целенаправленного воздействия на этот процесс.
Модуляция фенотипа клеток может происходить в результате: а) взаимодействия клеток; б) изменения внеклеточного матрикса, в) повышения функциональной нагрузки на клетки и г) действия ряда сигналов, в том числе и гормональных [31, 151, 152, 154]. Модуляция клеток обеспечивается посредством: а) факторов роста, выделяемые клетками крови; б) ингибиторов и стимуляторов роста, продуцируемые клетками стенки сосуда и в) межклеточных контактов [31, 152, 154]. Изменение фенотипа клеток происходить под воздействием региональных локальных факторов, присутствующих в непосредственном микроокружении клеток [31, 32, 154]. Изменение состава окружающего матрикса, а также изменение межклеточных взаимодействий определяется, в свою очередь, балансом факторов роста, включающих как стимуляторы, так и ингибиторы роста, продуцируемые клетками стенки сосуда, молекулами, приникшими в интиму из русла крови. Природа межклеточных взаимодействий зависит от клеточного состава сосудистой стенки, который при атеросклерозе резко меняется.
Невозможно обойти вниманием влияние внеклеточного матрикса на фенотип клеток сосудов [27, 151, 155, 189]. Являясь продуктом жизнедеятельности клеток, внеклеточный матрикс в значительной мере определяет структурно-функциональное состояние клеток. Внеклеточный матрикс состоит из коллагенов, гликопротеинов и протеогликанов, которые синтезируются и собираются в непосредственной близости от клеток, формируя их окружающую среду. Функционально, внеклеточный матрикс обеспечивает обмен между клетками и механическую поддержку их, выполняет динамическую роль по контролю формы, пролиферации полярности и миграции [27, 151, 155, 189].
В сосудистой стенке структурные и метаболические взаимодействия являются постоянным и необходимым звеном поддержания гомеостаза [27, 32, 151, 152]. Значимость межклеточных контактов в регуляции роста клеток стала более понятной после серии классических работ проведенных на культуре клеток и выявивших эффект “контактного торможения” пролиферации [27, 187, 188]. Наиболее наглядно этот эффект проявляется в культуре клеток эндотелия, менее выраженно - в культуре у ГМК сосудов в условиях высокой плотности клеток [27, 187, 188]. В сосудистой стенке человека межклеточные контакты изучены недостаточно. Особенно мало исследованы контакты между клетками интимы.
В работах, преимущественно выполненных на экспериментальных животных, описаны контакты между клетками эндотелия и моноцитами крови [151, 152]. В электронно-микроскопических исследованиях было установлено, что клетки эндотелия сосуда образуют между собой плотные сочленения, которые, по-видимому, препятствуют проникновению макромолекул крови в толщу сосуда [151, 152]. В культуре у части клеток эндотелия появляется другой, щелевой тип сочленения, специализированный контакт по типу “gap junction” [151, 152]. Подобные контакты характерны для ГМК медии, реже они встречаются у клеток интимы [151, 152].
Было показано, что часть макрофагов и лимфоцитов фиброзной бляшки аорты человека контактируют между собой, экспрессируя при этом антигены активации [4, 9]. Взаимодействие клеток в пределах интимы опосредуется не только за счет непосредственных межклеточных контактов, но и посредством факторов, ими вырабатываемых. Посредством молекулярных факторов клетки обмениваются сигналами, осуществляя регуляцию пара- и аутокринно [4, 9, 27]. Вместе с другими веществами они составляют молекулярную основу многих важных процессов, включая воспалительную реакцию и иммунный ответ [4, 9, 27]. Факторы роста формируют сложную сеть перекрывающихся сигналов, которые координируют защитные свойства организма. Эффект, производимый факторами роста, чрезвычайно разнообразен и является ситуационным, то есть определяется сложными сочетаниями ряда условий, таких, как концентрация и действия фактора, особенности экспрессии и рецепторов у клеток-мишеней, наличие ингибиторов и активирующих и конкурирующих веществ [4, 27, 190].
Список литературы
1 Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice). // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007; 14 (Suppl 2): S1-113.
2 Нагорнев В А. Патогенез атеросклероза. // СПб, ЗАО “Хромис” 2006.
3 Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: 1685-1695.
4 Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: A double-edged sword.// Nat Rev Immunol 2006; 6: 508-519.
5 Libby P. Inflammation in atherosclerosis. // Nature 2002; 420: 868-874.
6 Hansson GK, Jonasson L, Lojsthed B, Stemme S, Kocher O, Gabbiani G. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques. // Atherosclerosis. 1988 ; 72: 135-141.
7 Hansson G K, Holm J, Jonasson J. Detection of activated T lymphocytes in the Human Atherosclerotic Plaque. // Amer J Pathol 1989, 135: 169-175.
8 Hansson G K, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. // Circ. Res.2002; 91: 281–291.
9 Hansson GK, Nilsson J. Vaccination against atherosclerosis? Induction of atheroprotective immunity. // Semin Immunopathol. 2009; 31: 95-101.
10 Hansson GK. Atherosclerosis-an immune disease: The Anitschkov Lecture 2007. // Atherosclerosis. 2009; 202: 2-10.
11 Stemme S, Rymo L, Hansson GK. Polyclonal origin of T lymphocytes in human atherosclerotic plaques. // Lab Invest. 1991; 65: 654-660.
12 Stemme S, Faber B, Holm J, Wiklund O, Witztum JL, Hansson GK. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. // Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 3893-3897.
13 Klimov A.N, Denisenko A.D, Popov A.V, et al. Lipoprotein–antibody immune complexes. Their catabolism and role in foam cell formation. // Atherosclerosis. 1985; 58: 1–15.
14 Klimov A.N, Denisenko A.D, Vinogradov A.G, Nagornev V.A, Pivovarova Y.I, Sitnikova O.D, Pleskov V.M. Accumulation of cholesteryl esters in macrophages incubated with human lipoprotein–antibody autoimmune complex. // Atherosclerosis 1988; 74: 41–46.
15 Klimov AN, Nagornev VA. Evolution of cholesterol concept of atherogenesis from Anitchkov to our days. // Pediatr Pathol Mol Med. 2002; 21: 307-320.
16 Binder CJ, Chou MY, Fogelstrand L, Hartvigsen K, Shaw PX, Boullier A, Witztum JL. Natural antibodies in murine atherosclerosis. // Curr Drug Targets. 2008; 9: 190-195.
17 Getz GS. Overview of murine atherosclerosis series.Curr Drug Targets. 2007; 8:1144-1149.
18 Mestas J, Hughes CC. Of mice and not men: Differences between mouse and human immunology. J Immunol 2004; 172: 2731-2738.
19 Soliman A, Kee P. Experimental models investigating the inflammatory basis of atherosclerosis. // Curr Atheroscler Rep. 2008; 10: 260-271.
20 Weber C, Zernecke A, Libby P. The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: Lessons from mouse models. // Nat Rev Immunol 2008; 8: 802-815.
21 Doran AC, Meller N, McNamara CA. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 812-819.
22 Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, Galli A, Bochaton-Piallat ML, Gabbiani G. The myofibroblast: one function, multiple origins. // Am J Pathol. 2007; 170: 1807-1816.
23 Iyemere VP, Proudfoot D, Weissberg PL, Shanahan CM. Vascular smooth muscle cell phenotypic plasticity and the regulation of vascular calcification. // J Intern Med. 2006; 260: 192-210.
24 Rzucidlo EM, Martin KA, Powell RJ. Regulation of vascular smooth muscle cell differentiation. // J Vasc Surg. 2007; 45 (Suppl A): A25-32.
25 Gerrity RG. The role of the monocyte in atherogenesis: I. Transition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty lesions. // Am J Pathol. 1981; 103: 181-190.
26 Gerrity RG. The role of the monocyte in atherogenesis: II. Migration of foam cells from atherosclerotic lesions. // Am J Pathol. 1981; 103: 191-200.
27 Ross R. Atherosclerosis: An inflammatory disease. // N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
28 Gordon S, Taylor PR. Monocyte and macrophage heterogeneity. // Nat Rev Immunol. 2005; 5: 953-964.
29 Gordon S. Macrophage heterogeneity and tissue lipids. // J Clin Invest. 2007; 117: 89-93.
30 Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. // Nat Rev Immunol 2008; 8: 958-969.
31 Nagornev VA, Maltseva SV. The phenotype of macrophages which are not transformed into foam cells in atherogenesis.// Atherosclerosis 1996; 121: 245-251.
32 Yan ZQ, Hansson GK. Innate immunity, macrophage activation, and atherosclerosis. // Immunol Rev. 2007; 219: 187-203.
33 Bhagwat AG, Roberstson AL. Distribution and severity of atherosclerosis in the human thoracic aorta. // Angiology. 1973, 24: 181-190.
34 Cornhill JF, Herderick EE, Stary HC. Topography of human aortic sudanophilic lesions.// Monograph. Atherosclerosis. Karger. 1990, 15, 13-19.
35 Svendsen E, Eide TJ. Distribution of atherosclerosis in human descending 49 Virchow R. Die Cellularpathologie. // 4th ed., Hirschwald, Berlin, 1871.
36 Cornhill JF, Roach MR. Quantitative method for the evaluation of atherosclerotic lesions. // Atherosclerosis. 1974 ; 20: 131-136.
37 Cornhill JF, Roach MR. A quantitative study of the localization of atherosclerotic lesions in the rabbit aorta. // Atherosclerosis. 1976; 23: 489-501.
38 Kashihara M, Ueda M, Horiguchi Y, Furukawa F, Hanaoka M, Imamura S. A monoclonal antibody specifically reactive to human Langerhans cells. // J Invest Dermatol. 1986; 87: 602-607.
39 Бабаев В Р, Сухова Г К, Бобрышев Ю В. Сироткин В Н, Тарарак Э М. Моноцитарно-макрофагальная инфильтрация в участках ранних атеросклеротических поражений аорты человека.//Арх. патологии 1991, т. 53, в. 10, с. 48-53.
40 Goyette J, Yan WX, Yamen E, Chung YM, Lim SY, Hsu K, Rahimi F, Di Girolamo N, Song C, Jessup W, Kockx M, Bobryshev YV, Freedman SB, Geczy CL. Pleiotropic roles of S100A12 in coronary atherosclerotic plaque formation and rupture. // J Immunol. 2009; 183: 593-603.
41 Bobryshev YV, Lord RSA, Watanabe T, Ikezawa T. The cell adhesion molecule E-cadherin is widely expressed in human atherosclerotic lesions. //Cardiovasc Res 1998; 40: 191-205.
42 McCormick MM, Rahimi F, Bobryshev YV, Gaus K, Zreiqat H, Cai H, Lord RS, Geczy CL. S100A8 and S100A9 in human arterial wall. Implications for atherogenesis. // J Biol Chem. 2005; 280: 41521-41529.
43 Bobryshev YV, Golovanova NK, Tran D, Samovilova NN, Gracheva EV, Efremov EE, Sobolev AY, Yurchenko YV, Lord RSA, Cao W, Lu J, Saito M, Prokazova NV. Expression of GM3 synthase in human atherosclerotic lesions.// Atherosclerosis 2006; 184: 63-71.
44 Bobryshev Y., Lord RSA, Golovanova NK, Gracheva EV, Zvezdina ND, Sadovskaya VL, Prokazova NV. Incorporation and localisation of ganglioside GM3 in human intimal atherosclerotic lesions. // Acta Biochim Biophis 1997; 1361: 287-294.
45 Bobryshev YV, Crozier JA, Lord RSA, Tran D, Jamal OS, Pärsson HN, Scott KF. Expression of secretory group II phospholipase A2 by CD1a positive cells in human atherosclerotic plaques. // Atherosclerosis 1996; 127: 283-285.
46 Bobryshev YV. Intracellular localization of oxidized low density lipoproteins in atherosclerotic plaque cells revealed by electron microscopy combined with Laser Capture Microdissection. // J Histochem Cytochem 2005; 53: 793-797
47 Zand T, Underwood JM, Nunnari JJ, Majno G, Joris I. Endothelium and "silver lines". An electron microscopic study. // Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1982; 395: 133-144.
48 Lu J, Le Y, Kon O.L, et al. Biosynthesis of human ficolin, an Escherichia coli-binding protein, by monocytes: comparison with the synthesis of two macrophage-specific proteins, C1q and the mannose receptor. // Immunology 1996; 89: 289–294.
49 Virchow R. Die Cellularpathologie. // 4th ed., Hirschwald, Berlin, 1871.
50 Rokitansky C von. A manual of pathological anatomy. // Vol. 4, Sydenham, London, 1852.
51 Aschoff L. Atherosclerosis, in lectures on pathology. // Hoeber. NY, 1924, 131-153.R
52 Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. // Science. 1973; 180: 1332-1339.
53 Benditt EP. Implications of the monoclonal character of human atherosclerotic plaques. // Am J Pathol. 1977; 86: 693-702.
54 Benditt EP. The origin of atherosclerosis. // Sci Am. 1977; 236: 74-85.
55 Goldstein JL, Brown MS. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis. // Annu Rev Biochem. 1977; 46: 897-930.
56 Goldstein JL, Brown MS. Atherosclerosis: the low-density lipoprotein receptor hypothesis. // Metabolism. 1977; 26: 1257-1275.
57 Климов А Н. Причины и условия развития атеросклероза.// В кн.: Биохимические основы патогенеза атеросклероза. Л. 1980, с 3-45.
58 Климов А Н. Предпосылки аутоиммуной теории патогенеза атеросклероза. // Иммунореактивность и атеросклероз. Л. Мед. 1986.
59 Климов А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз. Л. Мед, 1986, с. 192.
60 Климов А. Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вестн. АМН СССР 1990, в. 11, с. 30-36.
61 Климов А Н, Нагорнев В А. Методические аспекты этиологии и патогенеза атеросклероза // Кардиология 1993, в. 3, с. 5-10.
62 Климов А Н, Нагорнев В А, Денисенко А Д. Изучение иммунологических механизмов развития атеросклероза и новые методы его диагностики и лечения // Мед. акад. ж. 2005, т. 5, в. 2, с. 18-32.
63 Климов А Н, Нагорнев В А, Денисенко А Д., Константинов В О. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения // Вестник РАМН 2003, в. 12, с. 29-34.
64 Климов А В, Никуличева Н Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз. // Л. Мед 1984.
65 Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // СПб: Питер Ком, 1999.
66 Аничков Н Н. Сосуды. В кн: Частная патологическая анатомия. // М. Мед.1947, с. 262-557.
67 Аничков Н Н. О начальных стадиях развития атеросклероза артерий. // Современные проблемы кардиологии. М. Мед. 1960, с. 7-18.
68 Аничков Н Н. Основные теоретические положения к дальнейшему изучению проблемы атеросклероза. //Атеросклероз. Л. Мед. 1965, с. 14-21.
69 Аничков Н Н, Цинзерлинг В Д. Современное состояние проблемы атеросклероза. // Атеросклероз. М. Мед. 1953, с. 7-18.
70 Нагорнев В А. Кинетика клеточных элементов сосудистой стенки при атеросклерозе. // Арх. патологии 1988, в. 10, с.86-95.
71 Нагорнев В А. Атерогенез и иммунное воспаление // Бюл. экспер. биол. 1996, в. 7, с. 4-8.
72 Нагорнев В. А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атерогенез. // Арх. патологии 1998, в. 1. с. 39-43.
73 Нагорнев В А. Методология в изучении проблемы атеросклероза.// Мед. акад. ж. 2005, т. 5, в.3, с. 121-133.
74 Нагорнев В А, Бобрышев Ю В, Попов А В, Виноградов А Г. Транспорт бета-липопротеидов через эндотелий при экспериментальной гиперхолестеринемии (электронно-радиоавтографическое исследование). // Арх. патологии 1982, т. 44, в. 1, с. 10-17.
75 Нагорнев В А, Бобрышев Ю В, Ивановский Ю В, Кузнецов А С. Роль моноцитов в развитии атеросклеротических поражений аорты у кроликов.//Арх. патологии 1983, т. 45, в. 6, с. 19-26.
76 Нагорнев В А, Попов А В, Плесков В М, Бобрышев Ю В. Ультраструктурные особенности трансформации макрофаговв пенистые клетки в опытах in vitro.// Бюлл. эксперим. биол., мед. 1985, т. 99, в. 5, с. 617-619.
77 Нагорнев В А, Ивановский Ю В, Бобрышев Ю В. и др. Современные представления о морфогенезе атеросклероза и развитие идей Н. Н. Аничкова//Актуальные проблемы патогенеза атеросклероза. Л., 1985, с. 3-25.
78 Нагорнев В А, Пигаревский П В, Огурцов Р Г, Денисенко А Д. Атеросклероз и система иммунитета. // Архив патологи 1985, т. 47, в. 4, с. 15-22.
79 Нагорнев В А, Журавлева ТБ, Бобрышев ЮВ. Структурно-функциональная характеристика внутренней поверхности коронарных артерий сердца человека при атеросклерозе. //Арх. патологии 1989, в. 51, с. 15-23.
80 Нагорнев В.А. Бобрышев Ю В, Ивановский Ю В, Богачев Ю В. Роль моноцитов-макрофагов в атерогенезе.// Арх. патол. 1991, т. 53, в. 3, с. 23-29.
81 Нагорнев В А, Кетлинский С А. Клеточномолекулярные механизмы становления и развития атерогенеза (СО40-СО40L-иммунорегуляторный сигнал) // Бюл. экспер. биол. 1999, в. 10, с.. 364-371.
82 Нагорнев В А, Мальцева С В. Роль инфекции в развитии иммунного воспаления и патогенезе атеросклероза.//Арх. патологии, 2000 , в. 6, с. 55-59.
83 Нагорнев В А, Анестиади В Х, Зота Е Г. Атерогенез. // Кишинев -СПб, 2001, 330 с.
84 Нагорнев В А, Яковлева О А, Рабинович В С. Атерогенез и воспаление. // Мед. акад. ж. 2001, т. 1, в. 1, с. 139-150.
85 Нагорнев В А, Пигаревский П В, Восканьянц А Н, Яковлева О А. Современные взгляды на проблему патогенеза атеросклероза с позиций инфекционной патологии // Вестник РАМН 2002, в. 12, с. 9-15.
86 Нагорнев В А, Восканьянц А Н, Виноградов А Ги др. // Цитотоксический эффект липопротеидов низкой плотности // Бюлл. экспер. биол. 2003, т. 135, в.. 1, с.. 107-109.
87 Нагорнев В А, Мальцева С В, Восканьяни А Н. Эволюиия взглядов на роль макрофагов в атерогенезе от Н.Н. Аничкова до наших дней. // Арх. патологии 2003, т. 65, в.. 2, с.. 8-12.
88 Нагорнев В А, Мальцева С В, Пигаревский П В и др.//Роль Chlamydia pneumoniae в патогенезе атеросклероза // Мед. акад. ж. 2002, т. 2, в. 3, с. 18-28.
89 Нагорнев. В А, Мальцева С В, Селиверстова В Г и др. Chlamydia pneumoniae как патогенетический фактор риска в развитии атеросклероза и его осложнений // Арх. патологии, 2004, т. 66, в. 2, с. 52-59.
90 Нагорнев В А, Восканьяни А Н. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс // Вестник РАМН 2004, в. 7, с.. 3-11.
91 Нагорнев В А, Мальцева С В. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза // Арх. патологии, 2005, в. 5, с. 6-15.
92 Автандилов Г Г. Динамика атеросклетотического процесса у человека.// М. Мед 1970.
93 Авцын А П. Ведение в географическую патологию.// М. Мед 1972.
94 Анастеади В Х, Нагорнев В А. Морфогенез атеросклероза. // Кишинев Штиинца, 1982.
95 Анестеади В Х, Нагорнев В А. Ультраструктурные основы атеросклероза артерий. // Кишинев, Штиинца, 1983.
96 Анестеади ВХ, Нагорнев ВА. О пато- и морфогенезе атеросклероза (клинико-экспериментальные аспекты). // Архив патологии 1984, т.46, в. 3, с.10-13.
97 Вихерт А М. Ритмические структуры аорты у детей и лиц молодого возраста. // Архив патологии 1987, в. 5, с. 16-21.
98 Вихерт А М, Розинова В Н. Морфогенез ранних долипидных стадий атеросклероза.// Арх. патол.1983, т. 45, в. 6, с. 3-12.
99 Вихерт А М, Розинова В Н. Эндотелий артерий при атеросклерозе у человека. // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР 1981, т. 4. В. 1, с 9-14.
100 Вихерт А М, Жданов В С. Атеросклероз при различных заболеваниях. // М. Мед. 1976, с. 208-210.
101 Вихерт А М, Жданов В С. Роль возрастных и приспособительных изменений сосудистой стенки в атерогенезе в свете учения академика И.В.Давыдовского об атеросклерозе.// Арх. патол.1988, т. 50, в. 3, с. 8-16.
102 Давыдовский И В. Атеросклероз как проблема возраста. // Труды 1У Всесоюзного съезда патологоанатомов. М. Мед. 1967, с.10-15.
103 Денисенко А Д, Виноградов А Г, Нагорнев В А и др. Взаимолействие макрофагов с аутоиммунным комплексом липопротеид-антитело. // Иммунология 1989, в. 2, с. 32-35.
104 Жданов В С. Морфологические особенности развития и течения коронарного атеросклероза // Кардиология 1989, т. 29, в. 11,с. 43-46.
105 Иоффе В И, Зубжиикий Ю Н, Нагорнев В А, Климов А Н. Иммунологическое исследование экспериментального атеросклероза // Бюлл. экспер. биол. 1973, в. 6, с. 72-76.
106 Попов А В. Превращения плазменных липопротеидов в артериальной стенке.// Автореферат дис. докт. мед наук, Л, 1983.
107 Саркисов Д С, Колокольчикова Е Г, Варава Б Н, Принцева О Ю, Тюрин А В. К вопросу о морфогенезе утолщения интимы, наблюдаемых при неспецифическом аортоартериите. // Бюлл. экспер. биол. мед., 1986, в 8, стр. 233-235.
108 Саркисов Д С, Пожарисский К М, Аничков Н М. Н. Н. Аничков. // М. Мед 1989, 81с.
109 Струков А И. Некоторые вопросы изучения об ишемической болезни сердца. // Кардиология 1973, в 10, с 5-17.
110 Розинова В Н. Долипидные стадии атеросклероза и формирование атеросклеротической бляшки у детей и лиц молодого возраста// Автореф. канд. мед. наук, М, 1982.
111 Velican D, Velican C. Study of fibrous plaques occurring in the coronary arteries of children. // Atherosclerosis. 1979; 33: 201-205.
112 Velican C, Velican D. The precursors of coronary atherosclerotic plaques in subjects up to 40 years old. // Atherosclerosis. 1980; 37: 33-46.
113 Velican C, Velican D. Progression of coronary atherosclerosis from adolescents to mature adults. // Atherosclerosis. 1983; 47: 131-144.
114 Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. // N Engl J Med. 1976; 295: 369-377.
115 Ross R, Glomset J, Harker L. Response to injury and atherogenesis. // Am J Pathol. 1977; 86: 675-684.
116 Faggiotto A, Ross R. Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. II. Fatty streak conversion to fibrous plaque. Arteriosclerosis. 1984; 4: 341-356.
117 McGill HC Jr, Strong JP. The geographic pathology of atherosclerosis. // Ann N Y Acad Sci. 1968; 149: 923-927.
118 Султаналиев А Н, Жданов В С. Липоидоз интимы коронарных артерий сердца у новорожденных и детей первого года жизни. // Архив патологии 1985, т 47, в 10, с 36-42.
119 Bocan TM, Guyton JR. Human aortic fibrolipid lesions. Progenitor lesions for fibrous plaques, exhibiting early formation of the cholesterol-rich core. // Am J Pathol. 1985; 120: 193-206.
120 Bocan TM, Schifani TA, Guyton JR. Ultrastructure of the human aortic fibrolipid lesion. Formation of the atherosclerotic lipid-rich core. // Am J Pathol. 1986; 123:413-424.
121 Hoff HF, Heideman CL, Gotto AM Jr, Gaubatz JW. Apolipoprotein B retention in the grossly normal and atherosclerotic human aorta. // Circ Res. 1977; 41: 684-690.
122 Hoff HF, Heideman CL, Gaubatz JW, Scott DW, Titus JL, Gotto AM Jr. Correlation of apolipoprotein B retention with the structure of atherosclerotic plaques from human aortas. // Lab Invest. 1978; 38: 560-567.
123 Clarke M, Bennett M. The emerging role of vascular smooth muscle cell apoptosis in atherosclerosis and plaque stability. // Am J Nephrol. 2006; 26: 531-535.
124 Karaflou M, Lambrinoudaki I, Christodoulakos G. Apoptosis in atherosclerosis: a mini-review.// Mini Rev Med Chem. 2008; 8: 912-918.
125 Kockx MM, De Meyer GR, Muhring J, Jacob W, Bult H, Herman AG. Apoptosis and related proteins in different stages of human atherosclerotic plaques. // Circulation 1998; 97: 2307-15.
126 Rakesh K, Agrawal DK. Cytokines and growth factors involved in apoptosis and proliferation of vascular smooth muscle cells. // Int Immunopharmacol. 2005; 5: 1487-1506.
127 Bielecka-Dabrowa A, Barylski M, Mikhailidis DP, Rysz J, Banach M. HSP 70 and atherosclerosis--protector or activator?// Expert Opin Ther Targets. 2009;13: 307-317.
128 Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis. // Annu Rev Immunol. 2004; 22: 361–364.
129 Campbell LA, Kuo CC. Chlamydia pneumoniae - an infectious risk factor for atherosclerosis? //Nat Rev Microbiol. 2004; 2: 23-32.
130 Leinonen M, Saikku P. Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis. // Lancet Infect Dis. 2002; 2: 11-17.
131 Madjid M, Vela D, Khalili-Tabrizi H, Casscells SW, Litovsky S. Systemic infections cause exaggerated local inflammation in atherosclerotic coronary arteries: clues to the triggering effect of acute infections on acute coronary syndromes. // Tex Heart Inst J. 2007; 34: 11-18.
132 Vink A, Poppen M, Schoneveld AH, Roholl PJ, de Kleijn DP, Borst C, Pasterkamp G. Distribution of Chlamydia pneumoniae in the human arterial system and its relation to the local amount of atherosclerosis within the individual. // Circulation. 2001; 103: 1613-1617.
133 Brevetti G, Schiano V, Chiariello M. Endothelial dysfunction: a key to the pathophysiology and natural history of peripheral arterial disease? // Atherosclerosis. 2008; 197:1-11.
134 Schäfer A, Bauersachs J. Endothelial dysfunction, impaired endogenous platelet inhibition and platelet activation in diabetes and atherosclerosis. // Curr Vasc Pharmacol. 2008; 6: 52-60.
135 Sima AV, Stancu CS, Simionescu M. Vascular endothelium in atherosclerosis. // Cell Tissue Res. 2009; 335: 191-203.
136 Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction. Circ J 2009; 73: 595-601.
137 Constantinides P. The morphological basis for altered endothelial permeability in artherosclerosis. // Adv Exp Med Biol. 1977; 82: 969-974.
138 Constantinides P. The role of arterial wall injury in atherogenesis and arterial thrombogenesis. // Zentralbl Allg Pathol. 1989; 135: 517-530.
139 Geer JC, Catsulis C, McGill HC Jr, Stron JP. Fine structure of the baboon aortic fatty streak. // Am J Pathol. 1968; 52: 265-286.
140 Minick CR, Stemerman MB, Insull W Jr. Role of endothelium and hypercholesterolemia in intimal thickening and lipid accumulation. // Am J Pathol. 1979; 95: 131-158.
141 Minick CR. Endothelial cell abnormalities.Mt Sinai J Med. 1982 May-Jun;49(3):194-207
142 Stemerman MB. Effects of moderate hypercholesterolemia on rabbit endothelium. // Arteriosclerosis. 1981; 1: 25-32.
143 Стенина О И, Бобрышев Ю В, Войно-Ясенецкая Т А, Репин В С. Массивная деэндотелизация аорты кролика и человека при одновременном действии стабильного аналога тромбоксана А2 0- U44,069 и агониста В-адренорецепторов изопротеренола.// CV, Word Report 1988, v 1, 60-67.
144 Стенина О И, Захарова О С, Бобрышев Ю В, Репин В С. Повреждения эндотелия и их роль в патологии сосудистой стенки.// В сб: Успехи науки и техники. Физиология человека и животных. 1989, т 38, с 89- 133.
145 Бобрышев Ю В, Кузнецов А С. Структурный анализ взаимодействия липопротеидов низкой плотности с клетками интимы артерий при атеросклерозе.// Архив патологии 1989, т. 51, в. 9, с. 20-26.
146 Björkerud SU. Mechanisms of atherosclerosis. // Pathobiol Annu. 1979; 9: 277-301.
147 Долгов В В, Преображенский С Н, Войно-Ясенецкая Т А, Репин В С. Динамика морфофункциональных изменений эндотелиального покрова аорты и сонной артерии при гиперхолестеринемии у кроликов.// Арх. патол. 1982, т. 44, в. 11, с. 51-55.
148 Репин В С, Долгов В В, Зайкина О Э, Поздняков О И. Полиморфизм и повреждения эндотелия. Количественная оценка методом сканирующей электронной микроскопии.// В кн: Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе. И, Мед 1983, с 14-31.
149 Репин В С, Смирнов В Н. Клеточные механизмы атеросклероза.// Бюлл. ВКНЦ АМН СССР 198З, т 5, с 5-2З.
150 Романов Ю А. Гетерогенность эндотелия сосудов человека : связь с атеросклерозом и механизм возникновения.// Автореферат дис. канд. мед. наук, М, 1989
151 Davies PF. Vascular cell interactions with special reference to the pathogenesis of atherosclerosis.// Lab Invest. 1986; 55: 5-24.
152 Davies PF, Robotewskyj A, Griem ML, Dull RO, Polacek DC. Hemodynamic forces and vascular cell communication in arteries. // Arch Pathol Lab Med. 1992; 116: 1301-1306.
153 Shibata N, Glass CK. Regulation of macrophage function in inflammation and atherosclerosis. // J Lipid Res. 2009; 50( Suppl): S277-281.
154 Shimada K. Immune system and atherosclerotic disease. Heterogeneity of Leukocyte Subsets Participating in the Pathogenesis of Atherosclerosis. // Circ J. 2009; 73: 994-1001.
155 Glass CK, Witztum JL Atherosclerosis.// The road ahead. Cell 2001; 104: 503–516.
156 Cheng X, Yu X, Ding YJ, Fu QQ, Xie JJ, Tang TT, et al. The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome. // Clin Immunol. 2008; 127: 89-97.
157 Frostegård J, Ulfgren AK, Nyberg P, Hedin U, Swedenborg J, Andersson U, et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: Dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines. // Atherosclerosis 1999; 145: 33-43.
158 Elia AR, Cappello P, Puppo M, Fraone T, Vanni C, Eva A, Musso T, Novelli F, Varesio L, Giovarelli M. Human dendritic cells differentiated in hypoxia down-modulate antigen uptake and change their chemokine expression profile. // J Leukoc Biol. 2008; 84: 1472-1482.
159 Gotsman I, Gupta R, Lichtman AH. The influence of the regulatory T lymphocytes on atherosclerosis. // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2493-1495.
160 Gown AM, Tsukada T, Ross R. Human atherosclerosis. II. Immunocytochemical analysis of the cellular composition of human atherosclerotic lesions.// Am J Pathol, 1986, 125: 191-207.
161 Mallat Z, Ait-Oufella H, Tedgui A. Regulatory T-cell immunity in atherosclerosis. // Trends Cardiovasc Med 2007; 17: 113-118.
162 Meier P, Meier R, Blanc E. Influence of CD4+/CD25+ regulatory T cells on atherogenesis in patients with end-stage kidney disease. // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008; 6: 987-997.
163 Methe H, Brunner S, Wiegand D, Nabauer M, Koglin J, Edelman ER. Enhanced T-helper-1 lymphocyte activation patterns in acute coronary syndromes. // J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1939-1945.
164 Aukrust P, Otterdal K, Yndestad A, Sandberg WJ, Smith C, Ueland T, Øie E, Damås JK, Gullestad L, Halvorsen B. The complex role of T-cell-based immunity in atherosclerosis. // Curr Atheroscler Rep. 2008; 10: 236-43.
165 Liuzzo G, Kopecky SL, Frye RL, O'Fallon WM, Maseri A, Goronzy JJ, et al. Perturbation of the T-cell repertoire in patients with unstable angina. // Circulation 1999; 100: 2135-2139.
166 Mor A, Planer D, Luboshits G, Afek A, Metzger S, Chajek-Shaul T, et al. Role of naturally occurring CD4+ CD25+ regulatory T cells in experimental atherosclerosis. // Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 893-900.
167 Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. // Cell 2008; 133: 775-787.
168 Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance.// Immunol Rev. 2001; 182: 18-32.
169 Weyand CM, Younge BR, Goronzy JJ. T cells in arteritis and atherosclerosis. // Curr Opin Lipidol. 2008; 19: 469-477.
170 Yamazaki S, Steinman RM. Dendritic cells as controllers of antigen-specific Foxp3+ regulatory T cells. // J Dermatol Sci. 2009; 54: 69-75.
171 Mallat Z, Taleb S, Ait-Oufella H, Tedgui A. The role of adaptive T cell immunity in atherosclerosis. // J Lipid Res. 2009; 50 (Suppl): S364-9.
172 Mor A, Luboshits G, Planer D, Keren G, George J. Altered status of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes. // Eur Heart J. 2006; 27: 2530-2537.
173 Kleemann R, Zadelaar S, Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. // Cardiovasc Res. 2008; 79: 360-376.
174 Ait-Oufella H, Salomon BL, Potteaux S, Robertson AK, Gourdy P, Zoll J, et al. Natural regulatory T cells control the development of atherosclerosis in mice. // Nat Med 2006; 12: 178-180.
175 Bochaton-Piallat ML, Gabbiani G. Modulation of smooth muscle cell proliferation and migration: role of smooth muscle cell heterogeneity. // Handb Exp Pharmacol. 2005; 170: 645-463.
176 Campbell GR, Campbell JH, Manderson JA, Horrigan S, Rennick RE. Arterial smooth muscle. A multifunctional mesenchymal cell. // Arch Pathol Lab Med. 1988; 112: 977-986.
177 Osborn M, Caselitz J, Püschel K, Weber K. Intermediate filament expression in human vascular smooth muscle and in arteriosclerotic plaques. // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1987;411: 449-458.
178 Owens GK. Regulation of differentiation of vascular smooth muscle cells. // Physiol Rev. 1995; 75: 487-517.
179 Campbell GR, Campbell JH. Smooth muscle phenotypic changes in arterial wall homeostasis: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. // Exp Mol Pathol. 1985; 42: 139-162.
180 Chamley-Campbell JH, Campbell GR. What controls smooth muscle phenotype? // Atherosclerosis. 1981; 40: 347-357.
181 Kocher O, Gabbiani G. Cytoskeletal features of normal and atheromatous human arterial smooth muscle cells. // Human Pathol, 1986, 17: 875-880.
182 Sobue K, Hayashi K, Nishida W. Expressional regulation of smooth muscle cell-specific genes in association with phenotypic modulation. // Mol Cell Biochem. 1999; 190: 105-118.
183 Бабаев В Р, Бобрышев Ю В, Стенина О И, Тарарак Э М. Фенотипические варианты гладкомышечных клеток в атероматозных бляшках человеческой аорты. //Арх. патологии 1990, т. 52, в. 5, с. 16-21.
184 Halayko AJ, Solway J. Molecular mechanisms of phenotypic plasticity in smooth muscle cells. // J Appl Physiol. 2001; 90: 358-368.
185 Hao H, Gabbiani G, Bochaton-Piallat ML. Arterial smooth muscle cell heterogeneity: implications for atherosclerosis and restenosis development. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23: 1510-1520.
186 Orlandi A, Bochaton-Piallat ML, Gabbiani G, Spagnoli LG. Aging, smooth muscle cells and vascular pathobiology: implications for atherosclerosis. // Atherosclerosis. 2006 ; 188: 221-230.
187 Schwartz SM, Campbell GR, Campbell JH. Replication of smooth muscle cells in vascular disease. // 1986; 58: 427-444.
188 Schwartz SM, Heimark RL, Majesky MW. Developmental mechanisms underlying pathology of arteries. // Physiol Rev. 1990; 70: 1177-1209.
189 Prager M, Türel Z, Speidl WS, Zorn G, Kaun C, Niessner A, Heinze G, Huk I, Maurer G, Huber K, Wojta J. Chlamydia pneumoniae in carotid artery atherosclerosis: a comparison of its presence in atherosclerotic plaque, healthy vessels, and circulating leukocytes from the same individuals. //Stroke. 2002; 33: 2756-27561.
190 Pryshchep O, Ma-Krupa W, Younge BR, Goronzy JJ, Weyand CM. Vessel-specific Toll-like receptor profiles in human medium and large arteries. // Circulation 2008; 118: 1276-1284.
Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ.
