Авторы: М.М. Иванова (1,2),  М.А. Сазонова (1), А.В. Желанкин (2), К.Ю. Митрофанов (2), З.Б. Хасанова (3), И.А. Собенин (1,2), В.А. Мясоедова (1,2), А.Ю. Постнов (3), А.Н. Орехов (1,2)

 

1Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии Российской академии медицинских наук (г.Москва); 2Научно-исследовательский институт атеросклероза Российской академии естественных наук (Москва); 3 ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России (г.Москва).

Эта статья опубликована сборнике научных трудов "Фундаментальные науки и практика" с материалами Третьей Международной Телеконференции "Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии" - Том 1 - №4. - Томск - 2010.

   

Резюме
     В настоящем обзоре представлены материалы по мутациям митохондриального генома, ассоциированным с различными патологиями у человека. Такие патологии носят общее название митохондриальные цитопатии. Они затрагивают в основном мышечную и нервную системы и, как правило, характеризуются поздним началом клинических проявлений.
     Рассмотренные в статье мутации были классифицированы по своей принадлежности к группе хромосомных или генных, а также охарактеризованы по положению в кольцевой молекуле митохондриальной ДНК. Для каждой мутации названы ассоциированные с ней патологии.

Введение
    Митохондрии относятся к автономным органеллам – в их матриксе содержится собственный геном, представленный кольцевой молекулой ДНК бактериального типа. Митохондриальная ДНК человека представляет собой кольцевую двухцепочечную молекулу, состоящую из 16569 пар нуклеотидов, которая содержит 37 генов: 22 гена транспортных РНК, 2 гена рибосомальных РНК и 13 субъединиц комплексов дыхательной цепи: цитохрома b,  АТФазы, цитохром-С-оксидазы, NADH-дегидрогеназы [1]. Как правило, в каждой митохондрии содержится несколько копий ее генома, а в каждой клетке – несколько десятков или сотен митохондрий.  Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически  отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина - нет.
     В идеальных условиях все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК - гомоплазмия. Но так как в митохондриях проходит процесс дыхания, что связано с повышенным количеством АФК, митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью, поэтому в нем нередки мутации, возникающие в течение жизни индивида. Кроме того, ряд мутаций митохондриального генома может быть передан по наследству от матери к ребёнку и далее умножиться путём деления оранелл, содержащих мутантную ДНК. Вследствие параллельного существования мутантной и не мутантной митохондриальной ДНК возникает гетероплазмия. Пенетрантность и экспрессивность митохондриальных мутаций варьируют в широких пределах зависят от многих факторов, но главным образом, от генотипа и уровня гетероплазмии [2]. Эти специфические характеристики митохондриальнй ДНК позволяют мутациям накапливаться в течение жизни, формируя фенотип носителя.
     По литературным данным, в патологии человека показана ассоциация различных заболеваний с некоторыми мутациями митохондриального генома, как врождёнными, так и накопленными в течение онтогенеза. 
Митохондриальные болезни (цитопатии) - гетерогенная группа системных расстройств, которые поражают преимущественно мышечную и нервную системы.
      К настоящему времени описано много вариантов нарушения процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях человека. Дефект может быть связан с одним или несколькими белковыми комплексами. В одной клетке, как было сказано ранее, могут сосуществовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка может функционировать некоторое время. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация всех митохондрий, включая дефектные. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны. Таким образом,  скелетные мышцы являются тканью, которую необходимо изучить для выявления митохондриальных болезней.
        Когда  человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК - мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
•    со стороны скелетных мышц: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
•    со стороны сердца: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
•     со стороны центральной нервной системы: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
•    со стороны периферической нервной системы: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
•    со стороны эндокринной системы: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост.
     Клинический полиморфизм митохондриальных цитопатий (некоторые группы наиболее часто встречающихся комбинаций симптомов) клиницисты объединили в синдромы - все они являются сокращениями английских названий симптомов (следует иметь в виду, что симптомы при разных синдромах могут перекрещиваться).
Синдромы цитопатий:
•    MELAS - Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes - митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатный ацидоз и инсультоподобные эпизоды
•    CPEO/PEO - External Ophthalmoplegia, Ophthalmoplegia plus syndrome - офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия¬¬¬
•    KSS - Kearns-Sayre Syndrome - retinopathy, proximal muscle weakness, cardiac arrythmia and ataxia - ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия и атаксия
•    MIDD - maternally inherited diabetes and deafness (наследуемые по материнской линии диабет и глухота)
•    MERRF - Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibres - миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF (мышечные волокна с измененными митохондриями - так называемые ragged-red волокна - RRF)
•    LHON - Leber Hereditary Optic Neuropathy - врожденная нейропатия глазного нерва
•    Leigh syndrome - infantile subacute necrotizing encephalopathy - инфантильная подострая некротизирующая энцефалопатия
•    NAPR - Neuropathy, Ataxia and Pigmentary Retinopathy - нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия
     В качестве материала, необходимого для забора у пациента при изучении митохондриальных мутаций, чаще всего используется кровь, а так же ткань поражённых болезнью органов. Из биологического материала стандартными методами выделяется тотальная ДНК.

Характеристика мутаций митохондриального генома
     Мутации митохондриального генома можно условно разделить на 2 типа: хромосомные (структурные перестановки - дупликации и делеции, которые обычно  являются спорадическими) и генные (мутации белков, тРНК, рРНК, затрагивающие 1 нуклеотид, в свою очередь подразделяющиеся на микроделеции/инсерции и однонуклеотидные замены).
1.    Хромосомные мутации
     Наиболее изученными среди  хромосомных мутаций митохондриального генома, вызывающих заболевания у человека, являются обширные делеции.
     Среди методов изучения мутаций данного типа можно отметить следующие:
•    ПЦР с вложенными праймерами (гнёздная ПЦР). В качестве внутреннего стандарта, детектируемого параллельно в виде отдельного сигнала, берётся фрагмент ДНК, не содержащий мутацию
•    ПЦР-ПДРФ с выбором 2х сайтов рестрикции, промежуток между которыми содержит делецию\инсерцию
•    Гель-фракционирование тотальной ДНК, обработанной рестриктазой.
     Более подробно изученные хромосомных мутации митохондриального генома описаны в таблице 1. 
2.    Генные мутации
     Генные мутации находят своё фенотипическое проявление только в том случае, если они находятся в кодирующей части или в участке регуляции транскрипции (промоторе или операторе) митохондриального гена.
     Наиболее часто используемые методы изучения мутаций данного типа следующие:
•    Прямое секвенирование фрагмента, содержащего мутацию, с последующим сравнением полученной последовательности со стандартом, взятым из базы GENBANK
•    Пиросеквенирование фрагмента, содержащего мутацию (возможно с подсчётом процента гетероплазмии)
•    ПЦР в реальном времени с определением концентрации ДНК-фрагмента определённого типа (мутантный\нормальный аллель)
•    Аллель-специфическая ПЦР с праймерами, один из которых  подобран непосредственно на участок, содержащий мутацию
•    ПЦР с последующей блот-гибридизацией по Саузерну с ДНК-зондами, комплементарными участку, содержащему мутацию
•    ПЦР-ПДРФ с сайтом рестрикции, содержащемся в исследуемом участке ДНК только при наличии мутации (непосредственно в месте мутирования)
Более детальное описание генных мутаций митохондриального генома, описанных в литературных источниках, также приведено в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика мутаций митохондриального генома

Мутация	Затронутый ген	Вызываемый синдром	Статья
Хромосомные мутации
Делеция позиций митохондриального генома с 5788 по 15448	-	Синдром Кернса и гипопаратиреоз	[9]
Делеция позиций митохондриального генома  с 4308 по 14874	-	MIDD	[44]
Дупликация нуклеотидов(CCCCCTCCCC-тандемные повторы в позициях 305–314 и 956–965, позволяющие удвоить участок в 652осн.)	-	Непереносимость нагрузок, хронический прогрессивный  паралич наружных мышц глазного яблока, миопатия	[45]
Делеция позиций митохондриального генома  с 8469 по 13447	-	Фибрилляция предсердий	[3]
		Семейный нефротический синдром с фокально-сегментарным гломерулосклерозом	[26]
		Одностороннее поражение периферических артерий	[14]
Генные мутации
Замена нуклеотида
T716G	12S rRNA	Рак желудка	[8]
T1095C		Аминогликозидиндуцированная потеря слуха	[47]
C1494T		Наследуемые по материнской линии аминогликозидиндуцированная и бессимптомная потеря слуха	[34]
G1541A		Кардио-энцефаломиопатия	[13]
A1555G		Расстройства слуха	[16]
C1634T		Кардио-энцефаломиопатия	[13]
G3242A	tRNA – Leu (кодон узнавания UUR)	Миелодиспластический синдром (МДС)	[24]
A 3243G		Диабет 2ого типа	[12]
		Нефротический синдром в период беременности	[5]
		Фокальный сегментарный гломерулосклероз	[30]
		Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочно-кислый ацидоз и MELAS	[31]
A3252C		Сахарный диабет типа 2	[40],[41]
C3256T		MELAS интсультоподобный удар,  оксидативный дефект мышечного метаболизма	[20]
T3264C		Сахарный диабет типа 2	[37]
G3316A	ND1, комплекс 1	Сахарный диабет типа 2	[38]
Т3336С		Сахарный диабет типа 2	[22]
T3394C		Сахарный диабет типа 2	[39]
G 3460A		LHON	[7]
A4317G	tRNA-Ile	Фатальная детская кардиомиопатия	[33]
A5178C	ND2, комплекс 1	Предрасположенность к острому инфаркту миокарда	[10]
A5874G	tRNA-Tyr	Непереносимость физических нагрузок	[23]
C6489A	CO1, комплекс 4	Парциальные эпилептические припадки	[25]
T 7587C	CO2, комплекс 4	Пониженный уровень выработки белка и митохондриальная энцефаломиопатия	[35]
T7671A		Нарушения обмена веществ, миопатия	[36]
G7706A		Дети с синдолмом Альпера (прогрессивная дегенерация нейронов, прогрессивная полидистрофия)	[46]
A8326G	tRNA-Lys	Муковисцидоз	[43]
A8344G		Миоклоническая эпилепсия, (MERRF)	[29]
A8348G		Кардиомиопатия	[6]
T8993G/C		Нейропатия, атаксия, пигментная дистрофия сетчатки (NARP)	[29]
G9379A	CO3, комплекс 4	Миопатия, молочнокислый ацидоз, замедленный рост	[15]
G 9804A		LHON	[7]
A10044G	tRNA-Gly	Синдром внезапной смерти младенцев	[33]
T11253C	ND4, комплекс 1	LHON	[32]
G11778A		LHON	[7], [18]
G12315A	tRNA – Leu  (кодон узнавания  CUN)	Паралич мышцы глаза, блефароптоз, слабость конечностей, нейросенсорная  потеря слуха и пигментная ретинопатия	[21]
		Энцефалопатия	[27]
G13513A	ND5, комплекс 1	Атипичный синдром Ли	[11]
		Синдром Ли и пониженная активность СО1	[4]
G14459A	ND6, комплекс 1	LHON, дисфункция базальных ганглиев, энцефалопатией	[19]
A 14484G		LHON, Митохондриальные миопатии	[7], [17]
T14487C		Двухсторонний некроз полосатого тела головного мозга	[42]
G15059A	Цитохром В, комплекс 3	Митохондриальные миопатии	[17]
G 15257A		LHON	[7]
G15995A	tRNA-Pro	Муковисцидоз	[43]
Микроделеции/инсерции
652insG	12S rRNA	Рак желудка	[8]
961insC	12S rRNA	Аминогликозидиндуцированная потеря слуха	[48]

 

Заключение
     При поступлении пациента в медицинское учреждение крайне важно определить причину имеющей место клинической картины. В случае с явными признаками наследственных цитопатий необходим скрининг мутаций митохондриального генома, для которых ранее была описана ассоциация с предварительно диагностированным заболеванием. В последнее время в литературных источниках крайне распространено мнение о том,  что мутации митохондриального генома не являются дискретными причинами цитопатий, а имеет значение суммарный мутантный фон, который формируют все мутантные аллели. Симптомы заболевания возникают после определённого порога мутантной нагрузки организма. Эти сведения делают область поиска возможных причин заболевания ещё шире.
     Данная статья содержит обширный перечень сведений о такого рода мутациях и может быть полезна как для клиницистов, так и для научных работников, планирующих исследования в данной области молекулярной генетики.

Список литературы.
1.    Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. // Nature. 1981 Apr; 290(5806):457-65.
2.    Wallace DC, Brown MD, Lott MT. Mitochondrial DNA variation in human evolution and disease. // Gene. 1999 Sep; 238(1):211-30.
3.    Lai LP, Tsai CC, Su MJ, Lin JL, Chen YS, Tseng YZ, Huang SK. Atrial fibrillation is associated with accumulation of aging-related common type mitochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue. // Chest. 2003 Feb; 123(2):539-44.
4.     Ruiter EM, Siers MH, van den Elzen C, van Engelen BG, Smeitink JA, Rodenburg RJ, Hol FA. The mitochondrial 13513G > A mutation is most frequent in Leigh syndrome combined with reduced complex I activity, optic atrophy and/or Wolff-Parkinson-White. // Eur J Hum Genet. 2007 Feb; 15(2):155-61.
5.    Löwik MM, Hol FA, Steenbergen EJ, Wetzels JF, van den Heuvel LP. Mitochondrial tRNALeu(UUR) mutation in a patient with steroid-resistant nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis. // Nephrol Dial Transplant. 2005 Feb; 20(2):336-41.
6.    Terasaki F, Tanaka M, Kawamura K, Kanzaki Y, Okabe M, Hayashi T, Shimomura H, Ito T, Suwa M, Gong JS, Zhang J, Kitaura Y. A case of cardiomyopathy showing progression from the hypertrophic to the dilated form: association of Mt8348A-->G mutation in the mitochondrial tRNA(Lys) gene with severe ultrastructural alterations of mitochondria in cardiomyocytes. // Jpn Circ J. 2001 Jul; 65(7):691-4.
7.    Schollen E, Vandenberk P, Cassiman JJ, Matthijs G. Development of reverse dot-blot system for screening of mitochondrial DNA mutations associated with Leber hereditary optic atrophy. // Clin Chem. 1997 Jan; 43(1):18-23.
8.    Han CB, Ma JM, Xin Y, Mao XY, Zhao YJ, Wu DY, Zhang SM, Zhang YK. Mutations of mitochondrial 12S rRNA in gastric carcinoma and their significance. // World J Gastroenterol. 2005 Jan;11(1):31-5.
9.     Tengan CH, Kiyomoto BH, Rocha MS, Tavares VL, Gabbai AA, Moraes CT. Mitochondrial encephalomyopathy and hypoparathyroidism associated with a duplication and a deletion of mitochondrial deoxyribonucleic acid. // J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jan; 83(1):125-9.
10.     Brown MD, Voljavec AS, Lott MT, Torroni A, Yang CC, Wallace DC. Mitochondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber's hereditary optic neuropathy. // Genetics. 1992 Jan; 130(1):163-73.
11.     Chol M, Lebon S, Bénit P, Chretien D, de Lonlay P, Goldenberg A, Odent S, Hertz-Pannier L, Vincent-Delorme C, Cormier-Daire V, Rustin P, Rötig A, Munnich A.  The mitochondrial DNA G13513A MELAS mutation in the NADH dehydrogenase 5 gene is a frequent cause of Leigh-like syndrome with isolated complex I deficiency. // J Med Genet. 2003 Mar; 40(3):188-91.
12.     Nomiyama T, Tanaka Y, Piao L, Hattori N, Uchino H, Watada H, Kawamori R, Ohta S. Accumulation of somatic mutation in mitochondrial DNA and atherosclerosis in diabetic patients. // Ann N Y Acad Sci. 2004 Apr; 1011:193-204.
13.     Jaksch M, Ogilvie I, Yao J, Kortenhaus G, Bresser HG, Gerbitz KD, Shoubridge EA. Mutations in SCO2 are associated with a distinct form of hypertrophic cardiomyopathy and cytochrome c oxidase deficiency. // Hum Mol Genet. 2000 Mar; 9(5):795-801.
14.     Bhat HK, Hiatt WR, Hoppel CL, Brass EP. Skeletal muscle mitochondrial DNA injury in patients with unilateral peripheral arterial disease. // Circulation. 1999 Feb;99(6):807-12.
15.     Horváth R, Scharfe C, Hoeltzenbein M, Do BH, Schröder C, Warzok R, Vogelgesang S, Lochmüller H, Müller-Höcker J, Gerbitz KD, Oefner PJ, Jaksch M. Childhood onset mitochondrial myopathy and lactic acidosis caused by a stop mutation in the mitochondrial cytochrome c oxidase III gene. // J Med Genet. 2002 Nov; 39(11):812-6.
16.      Guan MX, Fischel-Ghodsian N, Attardi G. Molecular pathogenetic mechanism of maternally inherited deafness. // Hum Mol Genet. 1996, 5(7): 963–971.
17.     Andreu AL, Hanna MG, Reichmann H, Bruno C, Penn AS, Tanji K, Pallotti F, Iwata S, Bonilla E, Lach B, Morgan-Hughes J, DiMauro S. Exercise intolerance due to mutations in the cytochrome b gene of mitochondrial DNA. // N Engl J Med. 1999 Sep; 341(14):1037-44.
18.    Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, Elsas LJ 2nd, Nikoskelainen EK. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. // Science. 1988 Dec; 242(4884):1427-30.
19.     Gropman A, Chen TJ, Perng CL, Krasnewich D, Chernoff E, Tifft C, Wong LJ. Variable clinical manifestation of homoplasmic G14459A mitochondrial DNA mutation. // Am J Med Genet A. 2004 Feb; 124A(4):377-82.
20.    Jeppesen TD, Schwartz M, Hansen K, Danielsen ER, Wibrand F, Vissing J. Late onset of stroke-like episode associated with a 3256C-->T point mutation of mitochondrial DNA. // J Neurol Sci. 2003 Oct; 214(1-2):17-20.
21.     Yamagata K, Muro K, Usui J, Hagiwara M, Kai H, Arakawa Y, Shimizu Y, Tomida C, Hirayama K, Kobayashi M, Koyama A. Mitochondrial DNA mutations in focal segmental glomerulosclerosis lesions. // J Am Soc Nephrol. 2002 Jul; 13(7):1816-23.
22.     Matsunaga H, Tanaka Y, Tanaka M, Gong JS, Zhang J, Nomiyama T, Ogawa O, Ogihara T, Yamada Y, Yagi K, Kawamori R. Antiatherogenic mitochondrial genotype in patients with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2001 Mar; 24(3):500-3.
23.     Pulkes T, Siddiqui A, Morgan-Hughes JA, Hanna MG. A novel mutation in the mitochondrial tRNA(TYr) gene associated with exercise intolerance. // Neurology. 2000 Oct; 55(8):1210-2.
24.     Gattermann N, Wulfert M, Junge B, Germing U, Haas R, Hofhaus G. Ineffective hematopoiesis linked with a mitochondrial tRNA mutation (G3242A) in a patient with myelodysplastic syndrome. // Blood. 2004 Feb; 103(4):1499-502.
25.     Varlamov DA, Kudin AP, Vielhaber S, Schröder R, Sassen R, Becker A, Kunz D, Haug K, Rebstock J, Heils A, Elger CE, Kunz WS. Metabolic consequences of a novel missense mutation of the mtDNA CO I gene. // Hum Mol Genet. 2002 Aug; 11(16):1797-805.
26.     Yamagata K, Muro K, Usui J, Hagiwara M, Kai H, Arakawa Y, Shimizu Y, Tomida C, Hirayama K, Kobayashi M, Koyama A. Mitochondrial DNA mutations in focal segmental glomerulosclerosis lesions. // J Am Soc Nephrol. 2002 Jul; 13(7):1816-23.
27.    Fu K, Hartlen R, Johns T, Genge A, Karpati G, Shoubridge EA. A novel heteroplasmic tRNAleu(CUN) mtDNA point mutation in a sporadic patient with mitochondrial encephalomyopathy segregates rapidly in skeletal muscle and suggests an approach to therapy. // Hum Mol Genet. 1996 Nov; 5(11):1835-40.
28.     Reardon W, Ross RJ, Sweeney MG, Luxon LM, Pembrey ME, Harding AE, Trembath RC. Diabetes mellitus associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial DNA. // Lancet. 1992 Dec; 340(8832):1376-9.
29.    Wong LJ, Senadheera D. Direct detection of multiple point mutations in mitochondrial DNA. // Clin Chem. 1997 Oct; 43(10):1857-61.
30.    Nomiyama T, Tanaka Y, Piao L, Hattori N, Uchino H, Watada H, Kawamori R, Ohta S. Accumulation of somatic mutation in mitochondrial DNA and atherosclerosis in diabetic patients. // Ann N Y Acad Sci. 2004 Apr; 1011:193-204.
31.     Hwang JM, Chang BL, Koh HJ, Kim JY, Park SS. Leber's hereditary optic neuropathy with 3460 mitochondrial DNA mutation. // J Korean Med Sci. 2002 Apr; 17(2):283-6.
32.      Leo-Kottler B, Luberichs J, Besch D, Christ-Adler M, Fauser S. Leber's hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic results in a patient with a point mutation at np T11253C (isoleucine to threonine) in the ND4 gene and spontaneous recovery. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002 Sep; 240(9):758-64.
33.     Tomari Y, Hino N, Nagaike T, Suzuki T, Ueda T. Decreased CCA-addition in human mitochondrial tRNAs bearing a pathogenic A4317G or A10044G mutation. // J Biol Chem. 2003 May; 278(19):16828-33.
34.     Zhao H, Li R, Wang Q, Yan Q, Deng JH, Han D, Bai Y, Young WY, Guan MX. Maternally inherited aminoglycoside-induced and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family. // Am J Hum Genet. 2004 Jan; 74(1):139-52.
35.     Clark KM, Taylor RW, Johnson MA, Chinnery PF, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Andrews RM, Nelson IP, Wood NW, Lamont PJ, Hanna MG, Lightowlers RN, Turnbull DM. An mtDNA mutation in the initiation codon of the cytochrome C oxidase subunit II gene results in lower levels of the protein and a mitochondrial encephalomyopathy. // Am J Hum Genet. 1999 May; 64(5):1330-9.
36.     Rahman S, Taanman JW, Cooper JM, Nelson I, Hargreaves I, Meunier B, Hanna MG, García JJ, Capaldi RA, Lake BD, Leonard JV, Schapira AH. A missense mutation of cytochrome oxidase subunit II causes defective assembly and myopathy. // Am J Hum Genet. 1999 Oct; 65(4):1030-9.
37.     Suzuki Y, Suzuki S, Hinokio Y, Chiba M, Atsumi Y, Hosokawa K, Shimada A, Asahina T, Matsuoka K. Diabetes associated with a novel 3264 mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) mutation. // Diabetes Care. 1997 Jul; 20(7):1138-40.
38.     Nakagawa Y, Ikegami H, Yamato E, Takekawa K, Fujisawa T, Hamada Y, Ueda H, Uchigata Y, Miki T, Kumahara Y. A new mitochondrial DNA mutation associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Biochem Biophys Res Commun. 1995 Apr; 209(2):664-8.
39.     Hirai M, Suzuki S, Onoda M, Hinokio Y, Ai L, Hirai A, Ohtomo M, Komatsu K, Kasuga S, Satoh Y, Akai H, Toyota T. Mitochondrial DNA 3394 mutation in the NADH dehydrogenase subunit 1 associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Biochem Biophys Res Commun. 1996 Feb; 219(3):951-5.
40.     Morten KJ, Cooper JM, Brown GK, Lake BD, Pike D, Poulton J. A new point mutation associated with mitochondrial encephalomyopathy. // Hum Mol Genet. 1993 Dec; 2(12):2081-7.
41.     Ma L, Wang H, Chen J, Jin W, Liu L, Ban B, Shen J, Hua Z, Chai J. Mitochondrial gene variation in type 2 diabetes mellitus: detection of a novel mutation associated with maternally inherited diabetes in a Chinese family. // Chin Med J (Engl). 2000 Feb; 113(2):111-6.
42.     Solano A, Roig M, Vives-Bauza C, Hernandez-Peña J, Garcia-Arumi E, Playan A, Lopez-Perez MJ, Andreu AL, Montoya J. Bilateral striatal necrosis associated with a novel mutation in the mitochondrial ND6 gene. // Ann Neurol. 2003 Oct; 54(4):527-30.
43.     Wong LJ, Liang MH, Kwon H, Bai RK, Alper O, Gropman A. A cystic fibrosis patient with two novel mutations in mitochondrial DNA: mild disease led to delayed diagnosis of both disorders. // Am J Med Genet. 2002 Nov; 113(1):59-64.
44.      Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV, Trounce I, Polak MA, Koontz DA, Wallace DC. Maternally transmitted diabetes and deafness associated with a 10.4 kb mitochondrial DNA deletion. // Nat Genet. 1992 Apr; 1(1):11-15.
45.     Mancuso M, Vives-Bauza C, Filosto M, Marti R, Solano A, Montoya J, Gamez J, DiMauro S, Andreu AL. A mitochondrial DNA duplication as a marker of skeletal muscle specific mutations in the mitochondrial genome. // J Med Genet. 2004 Jun; 41(6):e73.
46.     Uusimaa J, Finnilä S, Vainionpää L, Kärppä M, Herva R, Rantala H, Hassinen IE, Majamaa K. A mutation in mitochondrial DNA-encoded cytochrome c oxidase II gene in a child with Alpers-Huttenlocher-like disease. // Pediatrics. 2003 Mar; 111(3):e262-8.
47.     Li Z, Li R, Chen J, Liao Z, Zhu Y, Qian Y, Xiong S, Heman-Ackah S, Wu J, Choo DI, Guan MX. Mutational analysis of the mitochondrial 12S rRNA gene in Chinese pediatric subjects with aminoglycoside-induced and non-syndromic hearing loss. // Hum Genet. 2005 Jun; 117(1):9-15.
48.     Li R, Xing G, Yan M, Cao X, Liu XZ, Bu X, Guan MX. Cosegregation of C-insertion at position 961 with the A1555G mutation of the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family with maternally inherited hearing loss. // Am J Med Genet A. 2004 Jan; 124A(2):113-7.