Изучение антиоксидантной активности кардиотропных препаратов не только позволяет их более рационально применять, но и вскрывает дополнительные механизмы их действия. Так, известно, защитное действие изоптина при ишемии миокарда зависит не только от способности ингибировать потоки ионов кальция, но также связано с его антиперекисной активностью. Установлено, что дилтиазем, нифедипин и верапамил подавляют способность нейтрофилов продуцировать оксиданты, могут положительно влиять на активность антиоксидантных ферментов, препятствуют развитию атеросклероза.[1] В последние годы в лечении больных различными формами ИБС особое внимание привлекает антагонист кальция нового поколения амлодипин (норваск) в связи с его уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.[2] При этом изучение его влияния на свободно-радикальный метаболизм крови и клеточных структур не проводилось.
Цель работы: исследование молекулярных механизмов антиоксидантного эффекта антагониста кальция III поколения амлодипина (норваска) в процессе лечения больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИК) сочетающегося со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса (ФК).
Методы: обследовано 11 больных (1-ая группа) ПИК ССН III ФК (средний возраст 48,5 + 2,5 г). Давность перенесенного инфаркта миокарда составила 2-5 лет. Амлодипин (норваск) назначался в суточной дозе 5 мг в течение 2 месяцев. В контрольную группу включено 56 здоровых людей того же возраста. Антиокислительное действие амлодипина исследовалось по спектру противорадикальных систем (АОС) эритроцитов: активности гидрофильных ферментов глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), супероксиддисмутазы (СОД), каталазы; содержанию восстановленного глутатиона (ВГ) и липофильного антиоксиданта витамина Е. Окислительную модификацию липидных компонентов мембраны эритроцитов определяли по концентрации малонового диальдегида (МДА), а белковых - по содержанию SH групп мембраны и активности ферментов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), и феррицианидредуктазы (ФЦР). Барьерную функцию мембраны оценивали по потенциалу электродиффузного пробоя (ЭДП), содержанию общего холестерина (ХС) и фосфолипидов (ФЛ). В сыворотке крови определяли содержание карбонильных производных белков - "маркеров" их окислительной модификации.
Результаты работы: активность наиболее эффективного ферментативного антиоксиданта ГПО у больных ПИК по сравнению со значениями контрольной группы была снижена на 27,83 % (р < 0,01). Данная направленность изменений наблюдалась и у остальных компонентов АОС эритроцитов. Так активность ГР, Г-6-ФДГ и содержание ВГ уменьшалась соответственно на 23,25% ; 25,80 % , 26,12 % ( р <0,01). Важнейшим компонентом АОС эритроцитов является система ферментов, синергистов СОД-каталаза. У пациентов 1-ой группы активность СОД падала на 24,51 % , а каталазы на 25,66 % ( р < 0,05 ). Содержание витамина Е -антиоксиданта, растворяющегося в липидах также снижалось на 27,64 % ( р < 0,01), что может быть связано с уменьшением в эритроцитах больных ПИК активности Г-6-ФДГ, обеспечивающей ресинтез витамина Е из токоферилхинонов. Недостаточность АОС эритроцитов у пациентов 1 группы сопровождалась интенсификацией реакций свободно-радикального окисления и модификацией липид-белковых структур их мембраны. Так содержание МДА возрастало на 96 % ( р < 0,01), а белковых SH групп снижалось на 22 % ( р < 0,01). Уменьшалась активность мембраносвязанных ферментов АХЭ на 26 % ( р <0,01) и ФЦР на 27,34 % (р <0,001). В мембранах эритроцитов увеличилась концентрация ХС на 39 % и соотношение ХС/ФС на 42,5 % ( р<0,05). У больных 1-ой группы наблюдалась также окислительная модификация белков плазмы: фракция КПБ возрастала на 23% ( р < 0,01). Полученные данные свидетельствовали о формировании в крови больных ПИК ССН III ФК хронического окислительного стресса.[3] Применение амлодипина у больных 1-ой группы в течение 2 месяцев достоверно уменьшало показатели окислительной модификации белков плазмы на 18 % (р < 0,05). На клеточном уровне (эритроциты) препарат вызывал реактивацию ферментов АОС эритроцитов: ГПО -на 19,2 % ( р < 0,05), ГР - на 18,43 % ( р < 0,05 %), СОД- на 16,85 % ( р <0,05), а также содержание ВГ на 15,65 % ( р<0,05) и витамина Е. В результате уменьшалась интенсивность окислительной модификации липидов ( на 48,5 % , р < 0,05) и белков (на 18,5 % , р<0,05). Был также установлен отчетливый мембранотропный эффект амлодипина, который выражался в достоверном снижении содержания ХС на 19,55% и соотношения ХС/ФЛ на 22%, в повышении активности ферментов АХЭ на 17,88 % ( р <0,05) и ФЦР на 20,12 % ( р < 0,05), и в улучшении барьерной функции мембраны на 16,6 % ( р < 0,05).
Выводы: у больных ПИК ССН III ФК состояние хронического окислительного стресса, сопряженное с модификацией липид-белковых клеточных структур включается в патогенез формирования ишемических реакций миокарда. При лечении амлодипином (норваском) развивается отчетливый антиоксидантный эффект, который сопряжен с реактивацией основных антиоксидантных ферментов и, в значительной степени, с положительным мембранотропным действием.