Полное название: ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ, КОРРИГИРУЮЩИХ УРОВЕНЬ МЕЛАТОНИНА, НА КОНЦЕНТРАЦИЮ ГЛУТАТИОНА У БОЛЬНЫХ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ГЕПАТИТОМ

Авторы: Попов С.С.1, Пашков А.Н.1, Золоедов В.И.1, Шульгин К.К.2, Шведов Г.И.1, Слепченко А.А.3, Купцова Г.Н.1

1Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко;

2Воронежский государственный университет;

3Воронежский областной клинический противотуберкулезный диспансер им. Н.С. Похвисневой.

В стандартной терапии туберкулеза используется ряд химиопрепаратов токсично действующих на печень. При попадании в организм токсины нарушают функционирование  ферментных систем и микроциркуляцию, что приводит к повреждению клеток. Одновременно с данными процессами происходит чрезмерная генерация активных форм кислорода (АФК), что приводит к развитию окислительного стресса, в основе которого лежит дисбаланс между  интенсивностью свободнорадикального окисления (СО) и активностью антиоксидантной системы  организма. Повышенная интенсивность СО вызывает структурно-функциональные повреждения мембран, белков, нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению клеточного гомеостаза в целом. Важнейшим компонентом антиоксидантной защиты является глутатионовая система. Глутатион относится к неферментативному звену данной системы и вырабатывается различными клетками организма, наибольший его синтез происходит в тканях печени и мозга. Восстановленный глутатион обладает выраженными антиоксидантными свойствами в связи с участием в процессах детоксикации гидропероксидов и перекиси водорода. Механизм защитного эффекта глутатиона также связан с непосредственным взаимодействием со свободными радикалами и их инактивацией вследствие переноса на них атомов водорода с молекулы тиола [2].
В настоящее время повышается интерес к средствам антиоксидантной защиты, в основе которых лежат естественные метаболиты клеток. В связи с этим приобретает актуальность исследование антиоксидантной активности эпифамина и мелаксена. Препарат эпифамин – пептидный биорегулятор, тропный к эпиталамо-эпифизарной области. Он относится к классу цитомединов, способных обеспечивать коррекцию содержания мелатонина в организме. Эти пептиды не только участвуют в регуляции эндокринного баланса, увеличивают синтез и секрецию мелатонина, но и оказывают положительное действие на иммунную систему, нормализуют жировой и углеводный обмен [1]. Мелаксен является лекарственным препаратом, уже имеющим в своем составе мелатонин. Как, известно, мелатонин по структуре является дериватом аминокислот, принимает участие в синхронизации суточных и сезонных ритмов организма, участвует в нейроэндокринной регуляции функций желудочно-кишечного тракта, репродуктивной, иммунной систем, тормозит некоторые функции гипоталамо-гипофизарной системы. В некоторых работах указывается, что данный гормон обладает противоопухолевым, антистрессовым эффектами [3]. Однако в настоящее время использование мелатонина в медицине не выходит за рамки его классического действия как регулятора цикла «сон-бодроствование».
Таким образом, целью данной работы стала сравнительная характеристика способности эпифамина и мелаксена влиять на концентрацию глутатиона у больных с лекарственным гепатитом, развивающимся на фоне приема противотуберкулезных препаратов.
    Методы исследования
    В клиническое исследование было включено 67 человек с лекарственным гепатитом, развивающемся вследствие комплексного приема 4-5 противотуберкулезных препаратов (изониазид, пиразинамид, стрептомицин, рифампицин, этамбутол, микобутин). Среди них 51 мужчин (76%) и 16 женщин (24%). Возраст больных составлял от 21 до 75 лет: средний возраст – 44,1±6,1 года. Все пациенты были больны инфильтративным туберкулезом легких. Средняя продолжительность заболевания составляла 3,7±0,3  месяца. Диагноз лекарственного гепатита был поставлен на основании клинических признаков заболевания, биохимического исследования крови, данных ультразвукового исследования печени. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто регистрировались гипертоническая болезнь – у 38 больных, хронический гастрит в стадии ремиссии – у 30 больных.
Критериями исключения из исследования являлись: вирусные гепатиты, злокачественные новообразования, сахарный диабет, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения.
Больные были поделены на 3 группы. Первая группа пациентов (23 человека) находилась на традиционном лечении гепатопротекторами (эссенциале, карсил). Вторая группа пациентов (27 человек) дополнительно к гепатопротекторам получала эпифамин (ООО «Клиника Института биорегуляции и геронтологии», Санкт-Петербург, Россия; удостоверение качества и безопасности №103, регистрационное удостоверение № 004471.Р.643.04.2003, биологически активная добавка)  по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день за 10-15 минут до еды в течение 7 дней. Третья группа пациентов (17 человек) дополнительно к гепатопротекторам получала мелаксен (Unifarm, Inc.)  по 1 таблетке, содержащей 3 мг мелатонина, 1 раз в день за 30-40 минут перед сном в течении 10 дней.
Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц с нормальными показателями общего и биохимического анализов крови.
Содержание восстановленного глутатиона определяли на спектрофотометре СФ-56 по методу, в основе которого лежит его реакция с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой, в результате которой образуется тионитрофенильный анион, имеющий максимум поглощения при 412 нм.    Статистическая обработка материала включала в себя использование стандартных методов вариационной статистики (расчет средних значений (М), ошибки средних значений (m), t-критерия Стъюдента) и непараметрического теста Вилкоксона с использованием прикладных программ “STATISTICA 6.0”. Достоверными считались различия при р≤0,05.

Результаты и их обсуждение
При лекарственном гепатите в первой группе больных, содержание глутатиона было ниже в 2,0 раза (p<0,05) по сравнению с нормой. Это могло быть связано со значительным возрастанием расходования глутатиона при интенсификации свободнорадикальных процессов. После проведения стандартного лечения, включающего прием гепатопротекторов, концентрация восстановленного глутатиона увеличивалась в 1,7 раза (p<0,05), что, очевидно,  было связано с благоприятным действием данных препаратов на метаболизм гепатоцитов.
Во второй и третьей группах больных перед лечением наблюдалось также снижение содержания глутатиона в среднем в 2,0 (p<0,05) раза. После проведения комбинированной терапии, включающей гепатопротекторы и эпифамин, концентрация глутатиона возрастала в 2,0 раза (p<0,05), что было выше, чем в первой группе пациентов, находящихся на лечении только гепатопротекторами. Вероятно, включение эпифамина в традиционную терапию способствовало улучшению состояния свободнорадикального гомеостаза организма пациентов, что отражалось на содержании глутатиона. Восстановление уровня глутатиона может быть следствием стимулирования под действием эпифамина синтеза мелатонина, который обладает антиоксидантными свойствами.
В третьей группе больных, получающих гепатопротекторы и мелаксен, наблюдалось наибольшее увеличение содержания восстановленного глутатиона. Так, концентрация глутатиона повышалась в 2,3 раза (p<0,05) по сравнению с показателями, полученными до лечения. По-видимому, мелатонин нейтрализовывал чрезмерно образующиеся АФК и усиливал антиоксидантный потенциал организма.    Как следует из результатов проведенного исследования, включение в стандартную терапию эпифамина и мелаксена благоприятно влияло на антиоксидантную систему организма больных. Более выраженный антиокислительный эффект мелаксена по сравнению с эпифамином, может быть  связан с тем, что экзогенный мелатонин, входящий в состав данного препарата, быстрее включается в метаболизм, усиливая антиоксидантный потенциал организма. Что касается коррекции уровня мелатонина под действием эпифамина, очевидно, этот процесс требует определенного времени.

 
Список использованной литературы:
1.    Бондаренко Л.А. и др. Изменение мелатонинообразующей функции эпифиза как один из центральных механизмов фармакологических эффектов эпиталамина // Межд. симп. “Геронтологичесние аспекты пептидной регуляции функций организма”: Тез. докл. – СПб., 1996. – С. 27 – 28.
2.    Иваненко Г.Ф. Действие малых доз радиации на статус системы глутатиона детей в результате аварии на ЧАЭС / Г.Ф. Иваненко, И.И. Сусков, Е.Б. Бурлакова// V Международная конференция «Биоантиоксидант»: Тез. докл. – Москва, 1998. – с. 213-214.
Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин – нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. – СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. –