Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Минувшее столетие ознаменовано созданием лекарственных средств, воздействующих на этиологию заболеваний. Вместе с тем этиология многих болезней на сегодняшний день еще не установлена, что не позволяет отказаться от патогенетической терапии. Применительно к гепатологии до настоящего времени значительной остается роль гепатопротекторов – препаратов, защищающих печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов и ускоряющих ее регенерацию [1]. Применяются также средства, нормализующие биоэнергетику в гепатоцитах.
В настоящей работе изучено влияние гепатопротектора силимарина [5, 7] и регулятора энергетического обмена янтаря-антитокса [4] на биоэнергетику митохондрий печени крыс при интоксикации 4-пентеноевой кислотой (4-ПК). 4-ПК, связывая карнитин, препятствует поступлению в митохондрии среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот [9].
Введение крысам внутрибрюшинно 4-ПК в течение 7 суток приводило к выраженным нарушениям: активируется перекисное окисление липидов [6, 7], нарушается энергетическая функция митохондрий, возникает дефицит АТФ, формируется жировая дистрофия печени и других внутренних органов [8, 9].
Эксперименты проводили в зимне-весенний период на 40 белых беспородных крысах-самцах массой 200 – 220 г. Животные в течение 7 дней ежедневно получали внутрибрюшинные инъекции 0,5% раствора 4-ПК (ICN, США) в дозе 20 мг/кг. С 8-го дня после начала интоксикации крысам вводили в желудок ежедневно в виде суспензии на 1% крахмальной слизи силимарин (70 мг/кг), янтарь-антитокс (50 мг/кг) и комбинацию янтаря-антитокса и изоцитрата (1:1). Продолжительность фармакотерапии составила 14 дней.
Функциональное состояние системы энергопродукции оценивали полярографическим методом с помощью закрытого элек¬трода Кларка лабораторного изготовления по скорости потребления кислорода в различных метаболических состояниях по Чансу [3].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На следующий день после прекращения инъекций 4-ПК были выявлены значительные нарушения энергетического обмена митохондрий печени крыс. Возрастание скоростей дыхания во всех метаболических состояниях (V4п ,V3 и V4o на 70, 33 и 76 % соответственно) при уменьшении на 20% коэффициентов дыхательного контроля (ДК) и стимуляции дыхания (СД) свидетельствует о низкой степени энергизованности митохондрий. Можно предположить, что в данном случае мы наблюдали развитие стадии тревоги адаптивной реакции системы энергопродукции печени крыс в ответ на введение 4-ПК [6].
Через две недели после прекращения введения 4-ПК снижались скорости дыхания во всех метаболических состояниях при сохранении низкой степени энергизованности митохондрий (СД и ДК снижались на 24 и 18% соответственно). Коэффициент АДФ/О уменьшался на 35% по сравнению с таковым показателем у интактных животных. Также необходимо отметить еще более возросшую роль реакций переаминирования оксалоацетата, что в совокупности с усилением торможения сукцинатдегидрогеназы, говорит о том, что система энергопродукции митохондрий печени крыс в результате воздействия 4-ПК характеризовалась нарастающей деэнергизацией. Все это типично для биологической системы, находящейся в стадии резистентности общего адаптационного синдрома [6].
Воздействие препарата янтарь-антитокс на систему энергопродукции, находящуюся в стадии тревоги, выявило скрытые возможности регуляции энергетических процессов [2]. При низкой степени сопряженности окислительного фосфорилирования (СД и ДК снижались соответственно на 21 и 26%, коэффициент АДФ/О – на 18%) наблюдались скорости дыхания, превышающие таковые значения в подопытной группе в 1,5 раза.
Комбинированное применение янтаря-антитокса и изолимонной кислоты проявилось снижением в 1,8 раза АДФ/О на фоне максимально высоких значений скоростей дыхания.
Совершенно иная картина наблюдалась в группе животных, получавших в качестве курсового лечения гепатопротектор силимарин. Несмотря на повышенные на 16% значения скоростей дыхания в состоянии активного фосфорилирования, степень энергизованности митохондрий значительно возрастала, приближаясь к значениям, близким к норме.
Таким образом, введение крысам внутрибрюшинно 4-ПК в дозе 20 мг/кг приводило к стойким нарушениям биоэнергетики дыхания, что проявлялось значительным увеличением скоростей дыхания и снижением сопряженности окислительного фосфорилирования.
В работе было установлено гиперактивирующее действие янтаря-антитокса и изолимонной кислоты на систему энергопродукции печени крыс с резким возрастанием скоростей дыхания, что вызывало повреждение митохондриальных мембран и снижение сопряжения окисления и фосфорилирования. Учитывая антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффект силимарина, можно сделать предположение о перспективности комбинированного применения флавоноидсодержащих гепатопротекторов и регуляторов энергетического обмена с целью коррекции нарушений энергопродукции при патологии печени.

Список литературы:
1. Венгеровский А. И., Саратиков А. С. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени // Фармакол. и токсикол. – 1988. – №1. – С. 89 – 93;
2. Кондрашова М. Н. Взаимодействие метаболической и гормональной регуляции (биоэнергегические аспекты) // Регуляторы энергетического обмена: Материалы симп. – Томск, 2002. – С. 16 – 26;
3. Лукьянова Л. Д. Молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена. - Пущино, ОНТИ НЦБИ АН ССР, 1987. – С. 153 – 161;
4. Митохондрии в патологии / Под ред. М. Н. Кондрашовой, Ю. Г. Каминского, Е. И. Маевского. – Пущино, 2001;
5. Саратиков А. С., Венгеровский А. И. Новые гепатопротекторы природного происхождения. // Эксперим. и клинич. фармакология. – 1995. – № 1. – С. 8 – 11;
6. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс. 1982., 128 с.;
7. Beneficial effects of silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F. A. Crocenzi, E. J. Sanchez, J. M. Pozzi et al. // Hepatology. – 2001. – Vol. 34, №2. – P. 329 – 339;
8. Jacob C., Belleville F. L-carnitine: metabolism, functions and value in pathology // Pathol. Biol. (Paris). – 1992. – Vol. 40, № 9. – P. 910 – 919;