|
Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск
Целесообразность исследования особенностей образования и функционирования многоядерных и бинуклеарных гепатоцитов определяется присутствием этих клеток в ткани печени при ряде заболеваний [25; 46; 50], а также тем обстоятельством, что формирование указанных производных может быть связано с токсическим воздействием [24], индуцировано влиянием некоторых гормонов [23; 34; 49], наблюдается при старении организма [11; 41], отмечается при состоянии гиповитаминоза [37], и сопряжено с участием данных клеток в процессах регенерации [26].
Поскольку вопросы образования полинуклеарных гепатоцитов представляют собой часть фундаментальной проблемы многоядерных клеток, то в данном обзоре будут затронуты механизмы формирования многоядерных и бинуклеарных гепатоцитов, и рассмотрен ряд этиологических факторов, являющихся причиной образования этих клеток. Ввиду того, что появление би- и полинуклеарных гепатоцитов сопровождает развитие патологических изменений в ткани печени [2; 24; 25], то и эти аспекты не будут оставлены без внимания.
Прежде чем перейди к рассмотрению отмеченных проблем, следует обсудить морфофункциональные особенности клеток указанных типов и уточнить понятие многоядерных гепатоцитов. Известно, что к многоядерным гепатоцитам относят клетки, имеющие три и более ядер [20]. Бинуклеарные и многоядерные гепатоциты присутствуют в ткани печени человека и животных, регистрируются в нормальных и патологических условиях [9].
Весьма значительное количество гепатоцитов представлено бинуклеарами [8], и частота встречаемости двуядерных форм превышает аналогичный показатель у трехъядерных [9]. Примечательно, что в течение времени численность бинуклеарных гепатоцитов подвержена заметным колебаниям [16]. В норме бинуклеарные гепатоциты содержат округлые идентичные по своим ультраструктурным характеристикам ядра, не отличающиеся от таковых у мононуклеарных диплоидных клеток [10]. Объем и площадь поверхности бинуклеарных гепатоцитов превосходят эти параметры у мононуклеаров [8].
Однако гепатоциты образуют не только двуядерные, но и полиплоидные производные, и наряду с диплоидными формами в печени встречаются тетраплоидные и октаплоидные клетки [43], причем способность гепатоцитов к пролиферации уменьшается с возрастанием плоидности [34]. Существование бинуклеарных октаплоидных гепатоцитов [19] позволяет говорить о присущих им специфических морфофункциональных характеристиках. Часть гепатоцитов имеет два диплоидных или два тетраплоидных ядра [43], и между обоими ядрами бинуклеара могут быть функциональные различия [9].
На наш взгляд понятия плоидности и численности ядер в клетке взаимосвязаны, поскольку в би- и полинуклеаре хромосомный набор распределен соответственно между двумя или несколькими ядрами. В то же время для адекватного функционирования полинуклеара необходим механизм регуляции, оптимизирующий соотношение показателей плоидности и количества его ядер, но участие процессов образования многоядерных клеток в этих реакциях требует детального изучения.
Заметим, что в ткани печени помимо бинуклеарных [28; 31; 36] и многоядерных гепатоцитов [20; 29] иногда присутствуют и другие полинуклеары, к которым можно отнести гигантские многоядерные клетки инородных тел [14] и клетки Лангханса [32]. Это свидетельствует о развитии соответствующих патологических изменений. Четкие представления о морфологических критериях идентификации полинуклеаров различных типов должны содействовать адекватной диагностики заболеваний при реализации клинических исследований и детерминировать получение достоверных данных при проведении экспериментальных работ.
Важна также информация об этиологических факторах, приводящих к формированию полинуклеаров. Причинами, лежащими в основе феномена образования обсуждаемых клеток, являются не только индукторы различной природы, но и разнообразные по своему биологическому смыслу реакции.
Показано, что многоядерные гигантские гепатоциты присутствуют при заболеваниях печени [46], в том числе, и вирусной этиологии [25]. Причем вирусная инфекция играет роль в формировании как полинуклеарных [25; 38], так и двуядерных гепатоцитов [50]. Поскольку многоядерные гигантские гепатоциты обнаруживаются в ткани печени у больных вирусным гепатитом [25], то это подчеркивает актуальность проблемы, ввиду широкой распространенности заболеваний указанной группы [3; 6; 7; 12; 21; 27; 30; 51], связанных, в частности, с развитием онкологической патологии [33; 39; 52]. Можно ли в полной мере считать такие гепатоциты атипичными клетками остается неясным. Однако, учитывая онкогенные свойства вируса гепатита В [33] настоящее предположение не представляется безосновательным.
Другой важный вопрос состоит в том, что при вирусных гепатитах наблюдается модификация плоидности гепатоцитов и активности образования их двуядерных производных [50]. Необходимость получения данных, характеризующих плоидность гепатоцитов на различных стадиях хронического воспаления и фиброза, мотивирует изучение изменения плоидности этих клеток и содержания их бинуклеарных форм при хронических гепатитах [50]. Результаты соответствующих исследований позволяют говорить о том, что численность мононуклеарных диплоидных гепатоцитов снижается при высокой активности гепатитов и выраженном фиброзе, а количество одноядерных полиплоидных клеток возрастает [50]. Причем вероятно, что при вирусных гепатитах В и С модуляция плоидности осуществляется через различные механизмы [50], а их изучение вполне оправдано с теоретической точки зрения, и способствует осмысленному подходу при разработке диагностических критериев.
Заметим также наличие зависимости интенсивности формирования бинуклеаров от конкретного возбудителя заболевания. Показано, что у пациентов с вирусным гепатитом В содержание двуядерных гепатоцитов значительно выше, чем у больных вирусным гепатитом С [50]. Не вполне понятно связано ли это с прямым или опосредованным вмешательством вирусов в формирование бинуклеаров, и какова в нем степень участия тех или иных реакций.
В индукции образования многоядерных гепатоцитов играют роль и другие вирусы, в частности, присутствие этих клеток наблюдается в ответ на действие цитомегаловируса [38]. Этот факт, возможно, и не имеет особого прикладного значения по сравнению с вышеотмеченными, но все-таки его целесообразно учитывать.
От формирования клеток обсуждаемых типов неотделимы не только патологические, но и приспособительные процессы. Например, возрастание численности бинуклеарных гепатоцитов происходит при регенерации ткани печени [26]. Существует и противоположное мнение о том, что в ходе регенерации (вызванной частичной гепатэктомией) восстановление ткани может сопровождаться снижением количества двуядерных гепатоцитов [16].
Регенерация связана с понятием пролиферации, поэтому упомянем о следующем. При изучении пролиферации гепатоцитов, культивируемых в присутствии факторов роста, у двуядерных клеток отмечена более выраженная чувствительность к подобному воздействию, чем у одноядерных [34], а стимуляция гепатоцитов ростовыми факторами приводит к тому, что третья часть постмитотических клеток становится бинуклеарными [43].
Обратим внимание на гормональное воздействие, индуцирующее формирование бинуклеарных клеток [23; 34; 49]. Влияние глюкокортикоидных гормонов вызывает снижение митотической активности в паренхиме печени, уменьшение численности гепатоцитов, а также влечет увеличение частоты встречаемости их бинуклеарных форм [49]. Кроме того, показано, что культивирование эмбриональных гепатоцитов в присутствии тироидного гормона обусловливает появление двуядерных и полиплоидных клеток [23].
Не только наличие каких-либо веществ индуцирует образование указанных клеток, но и недостаток таковых детерминирует этот процесс. Например, дефицит витамина С влечет увеличение уровня формирования бинуклеарных гепатоцитов [37].
Отметим и качественно иные причины бинуклеации. К возрастным особенностям ткани печени относится образование бинуклеарных гепатоцитов [37], проявляющееся увеличением частоты их встречаемости [11]. Старение сопровождается не только возрастанием численности двуядерных гепатоцитов, но и структурными изменениями клеток, выражающимися в увеличении их объема и площади поверхности некоторых органелл, что соотносится с функциональными нарушениями [41].
Кроме того, существуют факторы, вызывающие уменьшение количества двуядерных гепатоцитов, чему сопутствует возрастание плоидности клеток [42]. В частности, канцерогены способны подавлять образование бинуклеаров [17]. Хотя промоторы онкогенеза активируют пролиферацию, не обусловленную формированием не только двуядерных, но и полиплоидных клеток [17].
Скажем и о принципиально других причинах ингибирования образования двуядерных гепатоцитов, поскольку доказано, что после частичной гепатэктомии происходит многократное снижение численности бинуклеаров, ввиду формирования производных из них мононуклеаров [16]. Изменение количества двуядерных и полинуклеарных гепатоцитов при повреждении ткани печени может иметь диаметрально противоположные тенденции, что зависит от запуска конкретных клеточных реакций, направленных на адекватное восстановление функций органа. При этом, по-видимому, происходит реализация приспособительных процессов регенеративного характера.
Отметим, что знание факторов, ответственных за увеличение и за снижение частоты встречаемости клеток обсуждаемых типов, дает возможность разработки средств, позволяющих контролировать численность би- и полинуклеарных гепатоцитов, обладающих специфическим значением в функционировании ткани печени.
Обсудив основные причины образования двуядерных и полинуклеарных гепатоцитов, перейдем к рассмотрению ряда фундаментальных процессов, детерминирующих возникновение этих клеток. Среди известных механизмов формирования многоядерных гепатоцитов выделяют: мультиполярный митоз [40], блокаду цитокинеза [40], клеточную физию [4; 20] и амитоз [9].
Нарушение митоза вызывает образование бинуклеарных [22] и многоядерных гепатоцитов [22; 26] и сочетается с патологией цитокинеза [26]. Покажем первостепенные составляющие этой проблемы. С помощью ультраструктурного анализа гепатоцитов в первичных культурах были изучены особенности течения митоза и цитотомии [40]. Установлено, что моно- и бинуклеарные гепатоциты образуются в результате митоза, и если у отдельных мононуклеаров цитокинез не происходит, то следствием этого является формирование двуядерных клеток [40]. Цитокинез часто регистрируется, когда у бинуклеаров оба ядра совместно проходят профазу, а в метафазе одно веретено деления содержит хромосомы от обоих ядер [40].
Известно, что в бинуклеарах могут формироваться трехполюсные и четырехполюсные метафазные пластинки [40]. Некоторые клетки, вступив в трехполюсную метафазу, в дальнейшем не делятся, и в результате образуются полинуклеары, однако другие гепатоциты подвергаются цитотомии, и тогда формируются три мононуклеара или двуядерная и одноядерная клетки [40]. В четырехполюсной метафазе два веретена деления расположены перпендикулярно друг к другу (при этом отмечено, что их микротрубочки могут переплетаться), и в таких клетках последующий цитокинез не наблюдается [40].
Итак, формирование би- и полинуклеарных гепатоцитов обусловлено несколькими формами митоза, включая мультиполярные, но их роль не равнозначна для образования клеточных типов, разнящихся по количеству ядер, что справедливо и в отношении блокады цитотомии, регуляторная функция которой нуждается в осмыслении, поскольку зависимость числа ядер производной клетки от индукции или ингибирования цитокинеза не является абсолютной.
Не следует игнорировать мнение о том, что у гепатоцитов амитотическое деление более вероятный процесс, чем митотическое [9]. Хотя роль прямого деления ядер гепатоцитов в образовании полинуклеарных форм, участвующих в регенерации ткани печени и в компенсаторно-приспособительных реакциях, а также многие ультраструктурные перестройки, наблюдаемые в ходе амитоза, требуют глубокого изучения.
Образование многоядерных гепатоцитов может происходить и при клеточном слиянии [4], причем в формировании этих полинуклеаров имеет значение фузия неделящихся клеток [20]. В ткани печени процессы клеточного слияния не ограничиваются исключительно участием гепатоцитов, поскольку на основании экспериментальных данных было установлено, что гигантские многоядерные клетки инородных тел могут происходить из клеток Купфера в результате фузии последних, чему предшествует их агрегация между собой в большие группы, в которых возникают тесные межклеточные контакты [14].
Не лишено оснований предположение о возможности индукции фузии клеток одного типа вследствие активизации слияния клеток другого типа, что указывает на необходимость проведения соответствующих исследований, уточняющих закономерности межклеточных взаимодействий, играющих роль в патологических реакциях.
На наш взгляд нуждается в изучении связь конкретных механизмов образования многоядерных и бинуклеарных гепатоцитов с патогенезом определенных заболеваний, но ее наличие не подлежит сомнению, так как увеличение частоты встречаемости данных клеток в условиях патологии является подтвержденным фактом.
Переходя к разговору о другом аспекте проблемы, следует отметить, что всю совокупность наблюдаемых морфологических признаков можно условно разделить на нарушения в структуре клеток и тканей. Так, существование кариопатологических изменений в бинуклеарных гепатоцитах проявляется различиями расположения гранул хроматина, варьированием размеров ядер и наличием неправильного контура у этих структур [10].
Образование многоядерных гигантских гепатоцитов сочетается с рядом других изменений в ткани печени [25]. Полинуклеарные гепатоциты регистрируются вместе с некротическими [2; 24] и фиброзными нарушениями в ткани [2]. Расположение многоядерных гепатоцитов вблизи участков некроза [24], вероятно, указывает на реализацию компенсаторных процессов, когда в ходе последних образуются клетки с высокой функциональной активностью, либо говорит о присутствии кариопатологических признаков.
Вполне закономерный феномен представляет собой повреждение гепатоцитов и ответное развитие тканевой реакции. В частности, инфицированные вирусом гепатита С гепатоциты (верифицирующиеся обнаружением вирусной РНК, присутствующей и в бинуклеарных клетках) часто окружены инфильтратами [48], и это свидетельствует о формировании очага воспаления.
Немаловажно, что имеется сопряженность морфологических и функциональных изменений, которую, по-видимому, демонстрирует тот факт, что гигантоклеточная трансформация, вероятно, взаимосвязана с нарушением синтеза желчных кислот [4].
Согласно вышеизложенному, би- и полинуклеарные гепатоциты активно участвуют в ряде патологических процессов, происходящих на субклеточном, клеточном и тканевом уровнях структурной организации. Новые возможности в постижении роли многоядерных и бинуклеарных гепатоцитов в развитии этих реакций открывает комплексное применение высокоинформативных методов исследования для решения множества прикладных и фундаментальных задач.
Подходы, позволяющие идентифицировать и изучать бинуклеарные и многоядерные гепатоциты, включают: использование световой [9] и электронной микроскопии [11; 18], морфометрический [8; 15] и иммуноцитохимический анализ [13; 20], а также культивирование клеток [28; 34; 40].
Однако каждый способ имеет свои ограничения, обусловленные рядом объективных причин. Например, для части двуядерных гепатоцитов характерно, что при световой микроскопии одно из ядер остается незамеченным ввиду их мелких размеров, и это симулирует мононуклеарные клетки, а значит, влечет увеличение их численности и снижение количества бинуклеаров [9]. С другой стороны, некоторые методы в принципе не позволяют различать моно- и бинуклеарные гепатоциты, но это, тем не менее, достигается путем микроскопии [15].
Отметим исследования ультраструктурной организации ядер би- и полинуклеарных гепатоцитов [9]. При рассмотрении важнейших морфологических характеристик, таких как: размеры ядер, структура кариоплазмы и локализация ядрышек, было установлено, что они практически не отличаются у большинства бинуклеарных гепатоцитов [9]. Применение сканирующей электронной микроскопии при изучении структуры гепатоцитов, включая двуядерные формы этих клеток [11; 18], вполне отвечает данным целям.
Имеет значение уточнение морфометрических характеристик гепатоцитов, в том числе: определение объема и площади поверхности клеток [8], а также размеров их ядер [9]. Для анализа процессов, происходящих в ткани печени, используются различные цитометрические подходы, в частности, определение степени бинуклеации [15]. Не будем забывать, что двуядерность относится к одному из морфологических признаков гепатоцитов [44], вероятно, вследствие высокой частоты встречаемости их бинуклеарных производных [8].
Предметом пристального внимания являются не только структурные, но и функциональные свойства клеток. Поэтому обосновано привлечение иммуноцитохимического исследования для изучения механизмов формирования многоядерных гепатоцитов [20]. Аналогичным путем проводится идентификация гепатоцитов, играющих роль в пролиферации, например, когда количество ядер бинуклеарных диплоидных и тетраплоидных клеток, вступивших в S-период, многократно возрастает [13].
Поскольку для уточнения характера клеточных реакций с участием гепатоцитов зачастую требуется проведение комплексного цитологического анализа, то попытка обойтись без культуральных методов не имеет никакой перспективы. Культивирование клеток печени заслуженно находит широкое применение при реализации различного рода прикладных и фундаментальных исследований [5; 35; 45], и в частности, при изучении бинуклеарных и многоядерных гепатоцитов [28; 34; 40].
На наш взгляд использование первичных культур гепатоцитов следует считать способом, наиболее отвечающим таким целям, как достоверная оценка морфологических и функциональных характеристик указанных клеток, и определение этапов их образования. Однако при всем многообразии технических приемов культивирования [5; 35; 45; 47] остается весьма актуальная проблема, связанная со сложностью выделения и инкубации гепатоцитов, что мотивирует поиск новых эффективных путей решения вопроса.
Для достижения успехов в исследовательской работе наряду с информативностью того или иного метода и его соответствием поставленным задачам, несомненный интерес представляет адекватная интерпретация полученных результатов.
Подводя итог, следует сделать ряд обобщений и высказать некоторые замечания относительно проблемы бинуклеарных и многоядерных гепатоцитов. Итак, из всех фундаментальных механизмов формирования полинуклеарных гепатоцитов, включая: многополюсный митоз, нарушение цитокинеза, фузию клеток и амитотическое деление, наиболее изученным является только первый из перечисленных процессов.
В образовании указанных клеточных форм блокада цитотомии играет лишь вспомогательную роль, дополняя и сочетаясь с мультиполярным митозом, поэтому, в контексте обсуждаемого предмета, выделение ее в самостоятельный механизм оправдано исключительно с методологической точки зрения. Для истинного понимания регуляторного значения блокады цитокинеза в контроле численности ядер полинуклеара требуется проведение специальных исследований.
Роль клеточного слияния и амитотического деления ядер в формировании полинуклеаров некоторых типов весьма очевидна [1], но, говоря о бинуклеарных и многоядерных гепатоцитах, заметим, что механизмы фузии и амитоза, приводящие к образованию этих клеток, изучены недостаточно. Не существует также единого мнения и об участии амитоза в регенерации ткани, как и о патологическом характере слияния гепатоцитов.
Сложнейшую задачу представляет собой сопоставление причин образования многоядерных гепатоцитов с соответствующими механизмами, а ее решение открывает перспективные направления в области цитофизиологии и клеточной патологии. Структурно-функциональные нарушения ткани печени, наблюдаемые при заболеваниях этого органа, имеют взаимосвязь с формированием бинуклеарных и многоядерных гепатоцитов. Однако образование этих клеток может быть также обусловлено регенерацией ткани или изменением ее функционального состояния.
Подчеркнем, что присутствие в ткани печени полинуклеарных и двуядерных гепатоцитов можно считать свидетельством того, как один и тот же признак способен указывать на развитие принципиально различных по своей сути явлений, в одних случаях патогенетически связанных с развитием заболеваний, а в других - составляющих звено компенсаторно-приспособительных, регенеративных и гомеостатических реакций. Комплекс современных методов исследования содействует уточнению роли би- и полинуклеарных гепатоцитов в отмеченных процессах.
В заключение необходимо указать, что аспекты изучения многоядерных гепатоцитов содержат широкий ряд вопросов образования этих клеточных форм в нормальных и патологических условиях, и непосредственно касаются обширного комплекса актуальных научных задач, составляя элементы проблемы полинуклеаров, подойти к решению которой возможно только при всестороннем сравнительном анализе особенностей формирования многоядерных клеток различного происхождения.
Список литературы:
1. Ильин Д.А. Многоядерные макрофаги. - Новосибирск: Наука, 2011. - 56 с.
2. Arzt J., Mount M.E. Hepatotoxicity associated with pyrrolizidine alkaloid (Crotalaria spp) ingestion in a horse on Easter Island // Vet. Hum. Toxicol. - 1999. - V. 41. - № 2. - P. 96-99.
3. Bilski B. Viral hepatitis as an occupational disease in Poland // Hepat. Mon. - 2011. - V. 11. - № 7. - P. 539-543.
4. Bove K.E., Heubi J.E., Balistreri W.F., Setchell K.D. Bile acid synthetic defects and liver disease: a comprehensive review // Pediatr. Dev. Pathol. - 2004. - V. 7. - № 4. - P. 315-334.
5. Brill S., Zvibel I., Reid L.M. Expansion conditions for early hepatic progenitor cells from embryonal and neonatal rat livers // Dig. Dis. Sci. - 1999. - V. 44. - № 2. - P. 364-371.
6. Byrd K.K., Redd J.T., Holman R.C., Haberling D.L., Cheek J.E. Changing trends in viral hepatitis-associated hospitalizations in the american indian/alaska native population, 1995-2007 // Public Health Rep. - 2011. - V. 126. - № 6. - P. 816-825.
7. Chimparlee N., Oota S., Phikulsod S., Tangkijvanich P., Poovorawan Y. Hepatitis B and hepatitis C virus in Thai blood donors // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2011. - V. 42. - № 3. - P. 609-615.
8. David H., Krause W., Behrisch D. Morphometrical characterization of isolated rat hepatocytes // Biomed. Biochim. Acta. - 1990. - V. 49. - № 7. - P. 563-571.
9. David H., Uerlings I. Nuclear ultrastructure of binuclear and trinuclear hepatocytes // Zentralbl. Pathol. - 1992. - V. 138. - № 5. - P. 331-338.
10. Doi K., Yamanouchi J., Kume E., Yasoshima A. Morphologic changes in hepatocyte nuclei of streptozotocin (SZ)-induced diabetic mice // Exp. Toxicol. Pathol. - 1997. - V. 49. - № 3-4. - P. 295-299.
11. Engelmann G.L., Richardson A., Katz A., Fierer J.A. Age-related changes in isolated rat hepatocytes. Comparison of size, morphology, binucleation, and protein content // Mech. Ageing Dev. - 1981. - V. 16. - № 4. - P. 385-395.
12. Forbi J.C., Pietzsch J., Olaleye V.O., Forbi T.D., Pennap G.R., Esona M.D., Adoga M.P., Agwale S.M. Urban-rural estimation of hepatitis C virus infection sero-prevalence in north Central Nigeria // East Afr. J. Public Health. - 2010. - V. 7. - № 4. - P. 367-368.
13. Frederiks W.M., Marx F., Chamuleau R.A., van Noorden C.J., James J. Immunocytochemical determination of ploidy class-dependent bromodeoxyuridine incorporation in rat liver parenchymal cells after partial hepatectomy // Histochemistry. - 1990. - V. 93. - № 6. - P. 627-630.
14. Fujita H., Kawamata S., Yamashita K. Electron microscopic studies on multinucleate foreign body giant cells derived from Kupffer cells in mice given Indian ink intravenously // Virchows Arch. B Cell. Pathol. Incl. Mol. Pathol. - 1983. - V. 42. - № 1. - P. 33-42.
15. Gerlyng P., Stokke T., Huitfeldt H.S., Stenersen T., Danielsen H.E., Grotmol T., Seglen P.O. Analytical methods for the study of liver cell proliferation // Cytometry. - 1992. - V. 13. - № 4. - P. 404-415.
16. Gerlyng P., Abyholm A., Grotmol T., Erikstein B., Huitfeldt H.S., Stokke T., Seglen P.O. Binucleation and polyploidization patterns in developmental and regenerative rat liver growth // Cell. Prolif. - 1993. - V. 26. - № 6. - P. 557-565.
17. Gerlyng P., Grotmol T., Seglen P.O. Effect of 4-acetylaminofluorene and other tumour promoters on hepatocellular growth and binucleation // Carcinogenesis. - 1994. - V. 15. - № 2. - P. 371-379.
18. Griffiths B.J., Evans P.J. Early membrane depressions in hepatocytes cultured on Primaria supports // Cell. Biol. Int. - 2001. - V. 25. - № 5. - P. 489-494.
19. Hasmall S.C., Roberts R.A. The nongenotoxic hepatocarcinogens diethylhexylphthalate and methylclofenapate induce DNA synthesis preferentially in octoploid rat hepatocytes // Toxicol. Pathol. - 2000. - V. 28. - № 4. - P. 503-509.
20. Hayashi S., Fujii E., Kato A., Kimura K., Mizoguchi K., Suzuki M., Sugimoto T., Takanashi H., Itoh Z., Omura S., Wanibuchi H. Characterization of multinuclear hepatocytes induced in rats by mitemcinal (GM-611), an erythromycin derivative // Toxicol. Pathol. - 2008. - V. 36. - № 6. - P. 858-865.
21. Kim J.Y., Won J.E., Jeong S.H., Park S.J., Hwang S.G., Kang S.K., Bae S.H., Kim Y.S., Lee H.C. Acute hepatitis C in Korea: different modes of infection, high rate of spontaneous recovery, and low rate of seroconversion // J. Med. Virol. - 2011. - V. 83. - № 7. - P. 1195-1202.
22. Klinge O., Alexandrakis E. Hepatic reactions in erythropoietic protoporphyria (author's transl.) // Virchows Arch. B Cell. Pathol. Incl. Mol. Pathol. - 1981. - V. 37. - № 3. - P. 369-379.
23. Lamers W.H., van Roon M., Mooren P.G., de Graaf A., Charles R. Amino acid environment determines expression of carbamoylphosphate synthetase and phosphoenolpyruvate carboxykinase in embryonic rat hepatocytes // In Vitro Cell. Dev. Biol. - 1985. - V. 21. - № 11. - P. 606-611.
24. Lancaster M.J., Nimmo J.S., Lenghaus C., Gill I.J., Crawford R.D., Badman R.T., Samuel J.L., Werner C.J., Button C., Kvalheim N. Lythrum hyssopifolia (lesser loosestrife) poisoning of sheep in Victoria // Aust. Vet. J. - 2009. - V. 87. - № 12. - P. 476-479.
25. Lefkowitch J.H., Apfelbaum T.F. Non-A, non-B hepatitis: characterization of liver biopsy pathology // J. Clin. Gastroenterol. - 1989. - V. 11. - № 2. - P. 225-232.
26. Li C.C., Chu H.Y., Yang C.W., Chou C.K., Tsai T.F. Aurora-A overexpression in mouse liver causes p53-dependent premitotic arrest during liver regeneration // Mol. Cancer Res. - 2009. - V. 7. - № 5. - P. 678-688.
27. Luo Z., Xie Y., Deng M., Zhou X., Ruan B. Prevalence of hepatitis B in the southeast of China: a population-based study with a large sample size // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - V. 23. - № 8. - P. 695-700.
28. Maier P., Schawalder H., Elsner J. Single cell analysis in toxicity testing: the mitogenic activity of thioacetamide in cultured rat hepatocytes analyzed by DNA/protein flow cytometry // Arch. Toxicol. - 1991. - V. 65. - № 6. - P. 454-464.
29. Malarkey D.E., Devereux T.R., Dinse G.E., Mann P.C., Maronpot R.R. Hepatocarcinogenicity of chlordane in B6C3F1 and B6D2F1 male mice: evidence for regression in B6C3F1 mice and carcinogenesis independent of ras proto-oncogene activation // Carcinogenesis. - 1995. - V. 16. - № 11. - P. 2617-2625.
30. Manamperi A., Gunawardene N.S., Wellawatta C., Abeyewickreme W., Silva H.J. Hepatitis B virus (HBV) genotypes in a group of Sri Lankan patients with chronic infection // Trop. Biomed. - 2011. - V. 28. - № 2. - P. 320-324.
31. Marcos R., Rocha E., Henrique R.M., Monteiro R.A. A new approach to an unbiased estimate of the hepatic stellate cell index in the rat liver: an example in healthy conditions // J. Histochem. Cytochem. - 2003. - V. 51. - № 8. - P. 1101-1104.
32. Matsunaga S., Nagai H., Akagawa S., Kurashima A., Yotsumoto H., Mori M., Hebisawa A. A case of Pneumocystis carinii pneumonia during treatment for miliary tuberculosis // Kekkaku. - 2002. - V. 77. - № 12. - P. 795-798.
33. Michielsen P., Ho E. Viral hepatitis B and hepatocellular carcinoma // Acta. Gastroenterol. Belg. - 2011. - V. 74. - № 1. - P. 4-8.
34. Mossin L., Blankson H., Huitfeldt H., Seglen P.O. Ploidy-dependent growth and binucleation in cultured rat hepatocytes // Exp. Cell. Res. - 1994. - V. 214. - № 2. - P. 551-560.
35. Mukwena N.T., Al-Rubeai M. Apoptosis and its suppression in hepatocytes culture // Cytotechnology. - 2004. - V. 46. - № 2-3. - P. 79-95.
36. Oliva J., Bardag-Gorce F., French B.A., Li J., French S.W. Independent phenotype of binuclear hepatocytes and cellular localization of UbD // Exp. Mol. Pathol. - 2010. - V. 89. - № 2. - P. 103-108.
37. Park J.K., Hong I.H., Ki M.R., Chung H.Y., Ishigami A., Ji A.R., Goo M.J., Kim D.H., Kwak J.H., Min C.W., Lee S.S., Jeong K.S. Vitamin C deficiency increases the binucleation of hepatocytes in SMP30 knock-out mice // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - V. 25. - № 11. - P. 1769-1776.
38. Reynolds R.P., Rahija R.J., Schenkman D.I., Richter C.B. Experimental murine cytomegalovirus infection in severe combined immunodeficient mice // Lab. Anim. Sci. - 1993. - V. 43. - № 4. - P. 291-295.
39. Rudra S., Chakrabarty P., Poddar B. Prevalence of hepatitis B and hepatitis C virus infection in human of Mymensingh, Bangladesh // Mymensingh Med. J. - 2011. - V. 20. - № 2. - P. 183-186.
40. Sattler C.A., Sawada N., Sattler G.L., Pitot H.C. Electron microscopic and time lapse studies of mitosis in cultured rat hepatocytes // Hepatology. - 1988. - V. 8. - № 6. - P. 1540-1549.
41. Schmucker D.L. Hepatocyte fine structure during maturation and senescence // J. Electron Microsc. Tech. - 1990. - V. 14. - № 2. - P. 106-125.
42. Schulte-Hermann R., Hoffmann V., Landgraf H. Adaptive responses of rat liver to the gestagen and anti-androgen cyproterone acetate and other inducers. III. Cytological changes // Chem. Biol. Interact. - 1980. - V. 31. - № 3. - P. 301-311.
43. Seglen P.O. DNA ploidy and autophagic protein degradation as determinants of hepatocellular growth and survival // Cell. Biol. Toxicol. - 1997. - V. 13. - № 4-5. - P. 301-315.
44. Shimomura T., Yoshida Y., Sakabe T., Ishii K., Gonda K., Murai R., Takubo K., Tsuchiya H., Hoshikawa Y., Kurimasa A., Hisatome I., Uyama T., Umezawa A., Shiota G. Hepatic differentiation of human bone marrow-derived UE7T-13 cells: Effects of cytokines and CCN family gene expression // Hepatol. Res. - 2007. - V. 37. - № 12. - P. 1068-1079.
45. Spotorno V.G., Hidalgo A., Barbich M., Lorenti A., Zabal O. Culture of bovine hepatocytes: a non-perfusion technique for cell isolation // Cytotechnology. - 2006. - V. 51. - № 2. - P. 51-56.
46. Su Q., Liu Y.F., Zhang J.F., Zhang S.X., Li D.F., Yang J.J. Expression of insulin-like growth factor II in hepatitis B, cirrhosis and hepatocellular carcinoma: its relationship with hepatitis B virus antigen expression // Hepatology. - 1994. - V. 20. - № 4. - Pt. 1. - P. 788-799.
47. Sun Y., Oberley L.W., Oberley T.D., Elwell J.H., Sierra-Rivera E. Lowered antioxidant enzymes in spontaneously transformed embryonic mouse liver cells in culture // Carcinogenesis. - 1993. - V. 14. - № 7. - P. 1457-1463.
48. Tanaka Y., Enomoto N., Kojima S., Tang L., Goto M., Marumo F., Sato C. Detection of hepatitis C virus RNA in the liver by in situ hybridization // Liver. - 1993. - V. 13. - № 4. - P. 203-208.
49. Tongiani R., Paolicchi A., Chieli E. Cytological and quantitative cytochemical changes in the hepatocyte population of newborn rats following hydrocortisone administration // Acta. Histochem. - 1987. - V. 82. - № 2. - P. 137-148.
50. Toyoda H., Bregerie O., Vallet A., Nalpas B., Pivert G., Brechot C., Desdouets C. Changes to hepatocyte ploidy and binuclearity profiles during human chronic viral hepatitis // Gut. - 2005. - V. 54. - № 2. - P. 297-302.
51. Zani C., Pasquale L., Bressanelli M., Puoti M., Paris B., Coccaglio R., Lascioli I., Pieriacci G., Donato F. The epidemiological pattern of chronic liver diseases in a community undergoing voluntary screening for hepatitis B and C // Dig. Liver Dis. - 2011. - V. 43. - № 8. - P. 653-658.
52. Zhang Q., Cao G. Genotypes, mutations, and viral load of hepatitis B virus and the risk of hepatocellular carcinoma: HBV properties and hepatocarcinogenesis // Hepat. Mon. - 2011. - V. 11. - № 2. - P. 86-91.
|
