Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск

 

 

Участие тучных клеток (лаброцитов) в патогенезе гранулематозных [21; 54], аутоиммунных [30], аллергических [51] и онкологических заболеваний [60] определяет актуальность их изучения. Тучные клетки являются полифункциональными, поскольку благодаря синтезу различных медиаторов играют роль в ряде процессов [55], включая межклеточную кооперацию, обеспечивающую в частности ангиогенез [55], нейро-иммунные взаимодействия [50], аллергические [51], репаративные и гомеостатические реакции [10], а также развитие воспаления [37; 49] и фиброза [44]. 

Показано, что тучные клетки могут иметь различную тканевую принадлежность, например, среди них выделяют: легочные [43], перитонеальные [17; 23; 24; 35; 42; 45], соединительной ткани [32] и кардиальные [27], встречаются они также в слизистой оболочке органов [11; 37] и в составе ткани опухолей [60]. Условия микроокружения лаброцитов детерминированы их нахождением в тех либо иных тканях, что сказывается на характере межклеточной кооперации. Для уточнения функций тучных клеток в межклеточных отношениях предложены многочисленные методы их совместной инкубации с другими клетками [9; 23; 25; 37; 52]. 

К недостаточно освещенным в научной литературе относятся вопросы изучения дифференцировки и проявления функциональной активности тучных клеток, и их участия в межклеточных взаимодействиях, составляющих основу патогенеза хронических воспалительных заболеваний и развития фиброза. Кроме того, заслуживают внимания проблемы методологии исследования лаброцитов. 

Вначале коснемся работ, посвященных изучению особенностей дифференцировки тучных клеток [39; 51]. В развитии тучных клеток важную роль играют медиаторы и условия микроокружения [15], поэтому имеется необходимость уточнения действия указанных факторов. В культурах развивающихся тучных клеток отмечена повышенная концентрация IL-1 (интерлейкина-1) и IL-4, выступающих в качестве эндогенных регуляторов ряда реакций у предшественников тучных клеток [49]. Доказано, что IL-1α стимулирует пролиферацию тучных клеток, но для ее реализации важным условием является присутствие фибробластов [15], вступающих, вероятно, в контакт с лаброцитами или воздействующих на них посредством цитокинов. 

Поскольку тучные клетки продуцируют IL-4 [37], увеличивающий их пролиферативную активность [44], то весьма вероятным следует считать его участие в саморегуляции указанного процесса. Согласно результатам исследований, IL-4 способствует также апоптозу у развивающихся тучных клеток [5], но насколько это связано с уровнем дифференцировки лаброцитов остается неясным, так как данный цитокин может обладать и противоположным действием в отношении их апоптоза [44]. Однако для поддержания дифференцировки тучных клеток IL-10 имеет большее значение, чем IL-4 [39]. Иными словами, комплексное влияние цитокинов детерминирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз лаброцитов. 

К основным функциям тучных клеток относят продукцию [11; 29] и высвобождение медиаторов [20; 37; 41], с помощью которых они вовлечены в межклеточные взаимодействия [19; 37]. Синтез цитокинов тучными клетками контролируется аутокринными и паракринными механизмами регуляции [29]. Лаброциты продуцируют комплекс разнообразных медиаторов [11], влияющих на функциональную активность других клеток [19], или индуцирующих клеточную гибель [42]. 

Дегрануляция тучных клеток осуществляется благодаря аутокринной регуляции данного процесса [16]. Экзоцитоз гранул лаброцитов, содержащих медиаторы [23] является отправной точкой в цепи последующих реакций. Средства ингибирования дегрануляции тучных клеток [35] в той или иной степени должны способствовать исключению лаброцитов из комплекса межклеточных взаимодействий. Существуют фармакологические препараты, подавляющие высвобождение медиаторов лаброцитов, в частности гистамина [24]. Противоположным эффектом обладает, например, IL-2, индуцирующий высвобождение гистамина из тучных клеток, что имеет значение для развития патологических процессов [40]. Практическая сторона вопроса состоит в адекватном применении факторов, вмешивающихся в регуляцию экзоцитоза медиаторов. 

Перед обсуждением функций тучных клеток в межклеточных взаимодействиях и в патогенезе заболеваний отметим ряд методологических аспектов изучения лаброцитов, поскольку такая информация важна для понимания тех проблем, о которых в дальнейшем пойдет речь. Прежде всего, укажем, что определение частоты встречаемости тучных клеток представляет собой важный показатель, служащий ориентиром при проведении прикладных исследований [4], а также при уточнении механизмов регуляции численности этих клеток [52]. В связи с чем, следует отметить явление дефицита тучных клеток [28], которое, вероятно, может быть использовано при моделировании реакций, обусловленных их недостатком. К значимым параметрам относится не только количество тучных клеток, но и уровень их активности [22], определяемый комплексом высокоинформативных иммуногистохимических методов [13] и детекцией дегрануляции путем электронной микроскопии [21]. При изучении лаброцитов имеются затруднения, связанные с их идентификацией, что мотивирует исследователей на поиск наиболее оптимальных подходов [27]. В качестве примера отметим работы, посвященные идентификации кардиальных и перитонеальных тучных клеток [27]. 

Другая группа проблем состоит в разработке способов совместного культивирования лаброцитов с клетками иного происхождения [9; 23; 25; 37; 42; 52], что необходимо для изучения межклеточных отношений. Для создания смешанных культур используют тучные клетки перевиваемой линии [12; 18] и первичные культуры тучных клеток [31]. Показано также применение культур тучных клеток для получения кондиционной среды, содержащей их медиаторы [10; 26], с целью установления воздействия последних на клеточные реакции [26]. Поскольку разработаны методы создания смешанных культур, в которых тучные клетки инкубируются совместно с фибробластами [25; 37; 52], макрофагами [23] и Т-лимфоцитами [9], то мы имеем хорошую возможность подробнее рассмотреть особенности кооперации между этими основными участниками патогенеза ряда широко распространенных заболеваний. 

В первую очередь остановимся на вопросах взаимодействия тучных клеток с фибробластами в условиях смешанной культуры [25]. Совместное инкубирование тучных клеток проводят с первичными культурами фибробластов [37] и с фибробластами клеточной линии [39]. Внесение лаброцитов в первичные культуры фибробластов составляет основу моделей для изучения кооперации иммунокомпетентных клеток с клетками соединительной ткани [37]. При культивировании тучных клеток вместе с фибробластами наблюдается значительное увеличение времени выживания первых, тогда как их чистые культуры погибают в течение нескольких дней [44]. Данный факт свидетельствует о создании адекватных условий инкубации лаброцитов в смешанной культуре. 

Известно, что тучные клетки способны активировать фибробласты [37; 47], и посредством продукции цитокинов влиять на синтез коллагена [37]. При совместном культивировании этих клеток наблюдается изменение организации коллагеновой сети [59] и происходит стимуляция контракции фибробластов [25], а продукция цитокинов фибробластами [12] позволяет причислить их к активным элементам межклеточной кооперации. Интегративные отношения не ограничиваются исключительно влиянием медиаторов, так как могут устанавливаться посредством формирования межклеточных контактов. Например, отмечено образование контактов между тучными клетками и фибробластами, и доказана возможность управления этим процессом [1]. В связи с чем, представляют интерес исследования, посвященные изучению роли молекул, обеспечивающих адгезию тучных клеток к фибробластам [18]. 

Существует достоверная информация о взаимодействии тучных клеток с макрофагами in vitro [19; 23], изменяющим функциональную активность фагоцитов [19]. Дегранулирующие лаброциты способствуют формированию пенистых клеток из макрофагов, что происходит в результате фагоцитоза последними липопротеинов низкой плотности, причем действие антигистаминовых препаратов предотвращает этот, обусловленный медиаторами тучных клеток, эффект [24]. Активация тучных клеток говорит об их вовлечении в иммунологические процессы [29], а присутствие этих клеток в периферических областях макрофагальных кластеров [13] указывает на участие лаброцитов в межклеточных взаимодействиях. 

К следующим объектам таких реакций относятся лимфоциты. Кооперация между тучными клетками и лимфоцитами носит взаимно-направленный характер. Доказано участие тучных клеток в пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов in vitro [31]. Кроме того, интересен вариант опосредованных отношений, когда тучные клетки продуцируют медиаторы, обеспечивающие адгезию Т-лимфоцитов к фибробластам в результате экспрессии на последних молекул клеточной адгезии [26]. Однако и лимфоциты оказывают влияние на тучные клетки. Активированные Т-лимфоциты способны инициировать синтез цитокинов тучными клетками [7], вызывать дегрануляцию [7; 9] и стимулировать их миграцию, а также адгезию к фибронектину и ламинину [9]. Обратим внимание, что на высвобождение гранул-ассоциированных медиаторов и продукцию цитокинов влияет процесс адгезии тучных клеток к Т-лимфоцитам [7], то есть эти реакции могут быть индуцированы контактным путем. 

Стоит упомянуть, что для получения адекватных выводов об эффектах медиаторов существует необходимость исключения влияния прямого контактного межклеточного взаимодействия. В этом плане наибольший интерес представляет внесение кондиционной среды, полученной при инкубации тучных клеток и содержащей их факторы, в другие клеточные культуры. Благодаря использованию таких подходов было отмечено изменение характера клеточных реакций [10], что указывает на возможность их реализации только за счет медиаторов. 

Показав роль лаброцитов в межклеточных взаимодействиях, перейдем к обсуждению этих вопросов применительно к патогенезу заболеваний. Известно, что тучные клетки могут иметь отношение к определенным звеньям патологических процессов при различных заболеваниях [21; 30; 35; 51; 54; 60]. Тучные клетки вовлекаются, например, в развитие воспаления [37; 49] и фиброза [44], обеспечивая патогенез гранулематозов [21; 54], в отношении которых во многих странах мира сложилась тревожная эпидемиологическая ситуация [2; 3; 6; 38; 48]. Это является достаточным основанием для всестороннего рассмотрения проблемы и объясняет ее актуальность, но в пределах настоящего обзора мы ограничимся обсуждением только основных аспектов, касающихся функций тучных клеток в развитии хронического воспаления и фиброза, и не станем затрагивать вопросы выходящие за рамки данной темы. 

При воспалении наблюдается возрастание численности тучных клеток в тканях [37], а также происходит их гиперплазия, однако причины этого явления во многом остаются неизвестными, хотя в нем могут участвовать провоспалительные цитокины [15]. Логично предположить, что гиперплазия тучных клеток в очаге воспаления носит компенсаторный характер. 

В процессе воспаления ключевую роль играют межклеточные взаимодействия [12], в частности, между иммунокомпетентными клетками и клетками соединительной ткани [37]. При совместном культивировании тучных клеток с фибробластами, выделенными от пациентов с воспалительными заболеваниями, наблюдается значительное возрастание продукции медиаторов тучными клетками по сравнению с тем, что происходит при их инкубации с интактными фибробластами [37]. Поскольку фибробласты могут быть источником провоспалительных цитокинов [12], то вполне возможно, что данные клетки оказывают стимулирующее воздействие на лаброциты, в результате чего у них происходит инициация синтеза медиаторов. Последние высвобождаются из тучных клеток [58] и контролируют воспалительные реакции [12; 27]. Так создается один из механизмов поддержания патологического процесса, который образуется благодаря обоюдному влиянию лаброцитов и фибробластов через секрецию медиаторов. 

В очаге воспаления наблюдаются также контактные взаимодействия между лаброцитами и другими элементами, а формирование межклеточных контактов обусловливает поведение тучных клеток [9]. Это же утверждение справедливо и для остальных компонентов межклеточных отношений. Например, в результате контакта с тучными клетками фибробласты секретируют такой провоспалительный цитокин, как IL-6, причем блокирование межклеточной адгезии приводит к значительному снижению его продукции [12]. 

Тучные клетки находятся также в тесном взаимодействии с Т-лимфоцитами [7; 9], содействующим высвобождению гистамина и продукции TNF-α [7]. Последний, как известно, участвует в формировании полинуклеаров [36], к которым принадлежат гигантские многоядерные клетки макрофагального происхождения, являющиеся одними из составляющих очага хронического воспаления [8; 53]. 

Способность тучных клеток модифицировать функциональную активность макрофагов [19], и предположительно макрофагальных полинуклеаров, относящихся к элементам воспалительного очага, очевидно, может быть использована для управления реакциями, существующими в его пределах. Речь, несомненно, идет об опосредованном влиянии на макрофаги через стимуляцию или ингибирование продукции и высвобождения медиаторов тучных клеток. Изменение активности лаброцитов путем фармакологического воздействия дает возможность регуляции воспалительного процесса [17]. Например, антибиотики группы макролидов модулируют секрецию провоспалительных цитокинов тучными клетками, что влияет на течение хронических воспалительных заболеваний [46]. 

Отмечена роль тучных клеток в развитии гранулематозов [54], поскольку они способствуют стимуляции формирования гранулем [14], в которых эти клетки представлены в большом количестве [34]. Начальный этап процесса характеризуется возрастанием численности тучных клеток в очаге хронического воспаления [33], при этом происходит повышение интенсивности их дегрануляции [21]. Однако активность тучных клеток наблюдается на разных фазах хронического воспаления [33]. 

Тучные клетки являются одними из основных элементов, вовлеченных в патогенез острой и хронической стадий гранулематоза, а их численность находится в прямой зависимости от активности формирования гранулем, образующихся из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток [54]. Количество тучных клеток возрастает параллельно интенсивности формирования гигантских многоядерных клеток [54], что не исключает роль первых в обеспечении образования полинуклеаров в составе гранулем. 

Очаги хронического воспаления могут подвергаться фиброзированию [57]. Неоспоримым фактом считается участие тучных клеток в развитии фиброза [28; 56; 59], что подтверждается при рассмотрении их взаимодействий с фибробластами [44]. Медиаторы, продуцируемые тучными клетками, контролируют синтез факторов фибробластами [28], но и последние оказывают аналогичный эффект на лаброциты [37]. При этом задействованы комплексные отношения между фибробластами, иммунокомпетентными клетками и экстрацеллюлярным матриксом, которые обеспечивают фиброзирование и регенерацию тканей [59]. 

Таким образом, тучные клетки включаются в систему межклеточных взаимодействий, детерминирующих развитие патологических процессов, составляющих базис заболеваний. Изучение особенностей клеточной кооперации in vitro в условиях смешенной культуры представляет собой удобный и адекватный метод исследования поведения лаброцитов. При этом приоритет следует отдавать применению первичных культур тучных клеток, как наиболее отвечающих по своим цитофизиологическим характеристикам, что позволяет решить комплекс актуальных проблем функционирования лаброцитов. 

Процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза тучных клеток контролируются цитокинами, хотя роль некоторых из них в указанных реакциях требует уточнения. Понимание механизмов регуляции продукции и высвобождения медиаторов тучных клеток необходимо для эффективной коррекции ряда заболеваний. В этом плане перспективным может считаться использование, действующих через изменение цитокинового профиля, средств активации реакций синтеза и экзоцитоза медиаторов лаброцитами. 

Доказано влияние провоспалительных факторов и условий микроокружения на характер кооперации тучных клеток с макрофагами, лимфоцитами и фибробластами в очаге хронического воспаления, а также отмечено значение этих взаимодействий для фиброзирования гранулем. Однако остается обширная группа вопросов, касающихся контактных и медиатор-зависимых отношений взаимного влияния тучных клеток и остальных составляющих очага хронического воспаления. Немаловажно, что тучные клетки способствуя формированию гранулем, по-видимому, обеспечивают и образование гигантских многоядерных клеток, но механизмы этого явления практически не изучены. В то же время получение подобных данных имеет не только теоретическую, но и практическую ценность для разработки методов диагностики и лечения заболеваний, обусловленных наличием патологических процессов с участием тучных клеток. 

Список литературы: 

1. Adachi S., Tsujimura T., Jippo T., Morimoto M., Isozaki K., Kasugai T., Nomura S., Kitamura Y. Inhibition of attachment between cultured mast cells and fibroblasts by phorbol 12-myristate 13-acetate and stem cell factor // Exp. Hematol. - 1995. - V.23. - № 1. - P. 58-65. 

2. Alexander H., Persaud R. Leprosy in Guyana, 1990-95: lepra elective study // Lepr. Rev. - 1997. - V. 68. - № 1. - Р. 83-89. 

3. Asilian A., Faghihi G., Momeni A., Radan M.R., Meghdadi M., Shariati F. Leprosy profile in Isfahan (A province of Iran) // Int. J. Lepr. Other. Mycobact. Dis. - 2005. - V. 73. - № 2. - Р. 129-130. 

4. Babayigit A., Olmez D., Karaman O., Bagriyanik H.A., Yilmaz O., Kivcak B., Erbil G., Uzuner N. Ginseng ameliorates chronic histopathologic changes in a murine model of Asthma // Allergy Asthma Proc. - 2008. - V. 29. - № 5. - P. 493-498. 

5. Bailey D.P., Kashyap M., Mirmonsef P., Bouton L.A., Domen J., Zhu J., Dessypris E.N., Ryan J.J. Interleukin-4 elicits apoptosis of developing mast cells via a Stat6-dependent mitochondrial pathway // Exp. Hematol. - 2004. - V. 32. - № 1. - P. 52-59. 

6. Basta P.C., Coimbra C.E., Camacho L.A., Santos R.V. Risk of tuberculous infection in an indigenous population from Amazonia, Brazil // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 12. - Р. 1354-1359. 

7. Bhattacharyya S.P., Drucker I., Reshef T., Kirshenbaum A.S., Metcalfe D.D., Mekori Y.A. Activated T lymphocytes induce degranulation and cytokine production by human mast cells following cell-to-cell contact // J. Leukoc. Biol. - 1998. - V. 63. - № 3. - P. 337-341. 

8. Bhutto A.M., Solangi A., Khaskhely N.M., Arakaki H., Nonaka S. Clinical and epidemiological observations of cutaneous tuberculosis in Larkana, Pakistan // Int. J. Dermatol. - 2002. - V. 41. - № 3. - P. 159-165. 

9. Brill A., Baram D., Sela U., Salamon P., Mekori Y.A., Hershkoviz R. Induction of mast cell interactions with blood vessel wall components by direct contact with intact T cells or T cell membranes in vitro // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - V. 34. - № 11. - P. 1725-1731. 

10. Bulut K., Felderbauer P., Deters S., Hoeck K., Schmidt-Choudhury A., Schmidt W.E., Hoffmann P. Sensory neuropeptides and epithelial cell restitution: the relevance of SP- and CGRP-stimulated mast cells // Int. J. Colorectal. Dis. - 2008. - V. 23. - № 5. - P. 535-541. 

11. Coulombe M., Battistini B., Stankova J., Pouliot P., Bissonnette E.Y. Endothelins regulate mediator production of rat tissue-cultured mucosal mast cells. Up-regulation of Th1 and inhibition of Th2 cytokines // J. Leukoc. Biol. - 2002. - V. 71. - № 5. - P. 829-836. 

12. Fitzgerald S.M., Lee S.A., Hall H.K., Chi D.S., Krishnaswamy G. Human lung fibroblasts express interleukin-6 in response to signaling after mast cell contact // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2004. - V. 30. - № 4. - P. 585-593. 

13. Jeziorska M., Hassan A., Mackness M.I., Woolley D.E., Tullo A.B., Lucas G.S., Durrington P.N. Clinical, biochemical, and immunohistochemical features of necrobiotic Xanthogranulomatosis // J. Clin. Pathol. - 2003. - V. 56. - № 1. - P. 64-68. 

14. Kabashima H., Nagata K., Maeda K., Iijima T. Involvement of substance P, mast cells, TNF-alpha and ICAM-1 in the infiltration of inflammatory cells in human periapical granulomas // J. Oral. Pathol. Med. - 2002. - V. 31. - № 3. - P. 175-180. 

15. Kameyoshi Y., Morita E., Tanaka T., Hiragun T., Yamamoto S. Interleukin-1 alpha enhances mast cell growth by a fibroblast-dependent mechanism // Arch. Dermatol. Res. - 2000. - V. 292. - № 5. - P. 240-247. 

16. Kaneko I., Suzuki K., Matsuo K., Kumagai H., Owada Y., Noguchi N., Hishinuma T., Ono M. Cysteinyl leukotrienes enhance the degranulation of bone marrow-derived mast cells through the autocrine mechanism // Tohoku. J. Exp. Med. - 2009. - V. 217. - № 3. - P. 185-191. 

17. Kase K., Hua J., Yokoi H., Ikeda K., Nagaoka I. Inhibitory action of roxithromycin on histamine release and prostaglandin D2 production from beta-defensin 2-stimulated mast cells // Int. J. Mol. Med. - 2009. - V. 23. - № 3. - P. 337-340. 

18. Koma Y., Ito A., Watabe K., Hirata T., Mizuki M., Yokozaki H., Kitamura T., Kanakura Y., Kitamura Y. Distinct role for c-kit receptor tyrosine kinase and SgIGSF adhesion molecule in attachment of mast cells to fibroblasts // Lab. Invest. - 2005. - V. 85. - № 3. - P. 426-435. 

19. Kovanen P.T. Mast cell granule-mediated uptake of low density lipoproteins by macrophages: a novel carrier mechanism leading to the formation of foam cells // Ann. Med. - 1991. - V. 23. - № 5. - P. 551-559. 

20. Lee E., Kang S.G., Chang H.W. Identification of inducible genes during mast cell differentiation // Arch. Pharm. Res. - 2005. - V. 28. - № 2. - P. 232-237. 

21. Li X., Gao Z.J., Cao J.W., Yu B.P., Song L.L., Luo H.S. Increase of mast cells may be associated with infiltration of eosinophils and proliferation of microvessels in gastric eosinophilic granuloma // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - V. 22. - № 1. - P. 37-42. 

22. Li W.G., Li X.B., Ge Z.Z. A preliminary study of acute gastrointestinal infection-associated functional dyspepsia // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2008. - V. 47. - № 9. - P. 739-742. 

23. Ma H., Kovanen P.T. IgE-dependent generation of foam cells: an immune mechanism involving degranulation of sensitized mast cells with resultant uptake of LDL by Macrophages // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - V. 15. - № 6. - P. 811-819. 

24. Ma H., Kovanen P.T. Inhibition of mast cell-dependent conversion of cultured macrophages into foam cells with antiallergic drugs // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - V. 20. - № 12. - P. 134-142. 

25. Margulis A., Nocka K.H., Wood N.L., Wolf S.F., Goldman S.J., Kasaian M.T. MMP dependence of fibroblast contraction and collagen production induced by human mast cell activation in a three-dimensional collagen lattice // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2009. - V. 296. - № 2. - P. 236-247. 

26. Meng H., Marchese M.J., Garlick J.A., Jelaska A., Korn J.H., Gailit J., Clark R.A., Gruber B.L. Mast cells induce T-cell adhesion to human fibroblasts by regulating intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 expression // J. Invest. Dermatol. - 1995. - V. 105. - № 6. - P. 789-796. 

27. Meuser-Batista M., Correa J.R., Soares M.J., Henriques-Pons A. Isolation of cardiac mast cells in experimental Trypanosoma cruzi infection // Tissue Cell. - 2008. - V. 40. - № 5. - P. 309-316. 

28. Miyazawa S., Hotta O., Doi N., Natori Y., Nishikawa K., Natori Y. Role of mast cells in the development of renal fibrosis: use of mast cell-deficient rats // Kidney Int. - 2004. - V. 65. - № 6. - P. 2228-2237. 

29. Mortaz E., Redegeld F.A., Nijkamp F.P., Wong H.R., Engels F. Acetylsalicylic acid-induced release of HSP70 from mast cells results in cell activation through TLR pathway // Exp. Hematol. - 2006. - V. 34. - № 1. - P. 8-18. 

30. Najib U., Sheikh J. An update on acute and chronic urticaria for the primary care provider // Postgrad. Med. - 2009. - V. 121. - № 1. - P. 141-151. 

31. Nakano N., Nishiyama C., Yagita H., Koyanagi A., Akiba H., Chiba S., Ogawa H., Okumura K. Notch signaling confers antigen-presenting cell functions on mast cells // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - V. 123. - № 1. - P. 74-81. 

32. Ogasawara T., Murakami M., Suzuki-Nishimura T., Uchida M.K., Kudo I. Mouse bone marrow-derived mast cells undergo exocytosis, prostanoid generation, and cytokine expression in response to G protein-activating polybasic compounds after coculture with fibroblasts in the presence of c-kit ligand // J. Immunol. - 1997. - V. 158. - № 1. - P. 393-404. 

33. Oliani S.M., Ciocca G.A., Pimentel T.A., Damazo A.S., Gibbs L., Perretti M. Fluctuation of annexin-A1 positive mast cells in chronic granulomatous inflammation // Inflamm. Res. - 2008. - V. 57. - № 10. - P. 450-456. 

34. Oliveira Rodini C., Batista A.C., Lara V.S. Comparative immunohistochemical study of the presence of mast cells in apical granulomas and periapical cysts: possible role of mast cells in the course of human periapical lesions // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2004. - V. 97. - № 1. - P. 59-63. 

35. Palaniyandi S.S., Inagaki K., Mochly-Rosen D. Mast cells and epsilonPKC: a role in cardiac remodeling in hypertension-induced heart failure // J. Mol. Cell Cardiol. - 2008. - V. 45. - № 6. - P. 779-786. 

36. Pfeilschifter J., Chenu C., Bird A., Mundy G.R., Roodman G.D. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate the formation of human osteoclastlike cells in vitro // J. Bone Miner. Res. - 1989. - V. 4. - № 1. - P. 113-118. 

37. Plante S., Semlali A., Joubert P., Bissonnette E., Laviolette M., Hamid Q., Chakir J. Mast cells regulate procollagen I (alpha 1) production by bronchial fibroblasts derived from subjects with asthma through IL-4/IL-4 delta 2 ratio // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - V. 117. - № 6. - P. 1321-1327. 

38. Rao V.P., Bhuskade R.A., Raju M.S., Rao P.V., Desikan K.V. Initial experiences of implementation of functional integration (FI) in LEPRA India projects in Orissa // Lepr. Rev. - 2002. - V. 73. - № 2. - Р. 167-176. 

39. Rennick D., Hunte B., Holland G., Thompson-Snipes L. Cofactors are essential for stem cell factor-dependent growth and maturation of mast cell progenitors: comparative effects of interleukin-3 (IL-3), IL-4, IL-10, and fibroblasts // Blood. - 1995. - V. 85. - № 1. - P. 57-65. 

40. Rubinchik E., Norris A., Levi-Schaffer F. Modulations of histamine release from mast cells by interleukin-2 is affected by nedocromil sodium // Int. J. Immunopharmacol. - 1995. - V. 17. - № 7. - P. 563-570. 

41. Rudolph M.I., Boza Y., Yefi R., Luza S., Andrews E., Penissi A., Garrido P., Rojas I.G. The influence of mast cell mediators on migration of SW756 cervical carcinoma cells // J. Pharmacol. Sci. - 2008. - V. 106. - № 2. - P. 208-218. 

42. Sand E., Themner-Persson A., Ekblad E. Mast cells reduce survival of myenteric neurons in culture // Neuropharmacology. - 2009. - V. 56. - № 2. - P. 522-530. 

43. Saunders R., Sutcliffe A., Woodman L., Kaur D., Siddiqui S., Okayama Y., Wardlaw A., Bradding P., Brightling C. The airway smooth muscle CCR3/CCL11 axis is inhibited by mast cells // Allergy. - 2008. - V. 63. - № 9. - P. 1148-1155. 

44. Sellge G., Lorentz A., Gebhardt T., Levi-Schaffer F., Bektas H., Manns M.P., Schuppan D., Bischoff S.C. Human intestinal fibroblasts prevent apoptosis in human intestinal mast cells by a mechanism independent of stem cell factor, IL-3, IL-4, and nerve growth factor // J. Immunol. - 2004. - V. 172. - № 1. - P. 260-267. 

45. Shalit M., Levi-Schaffer F. Challenge of mast cells with increasing amounts of antigen induces desensitization // Clin. Exp. Allergy. - 1995. - V. 25. - № 9. - P. 896-902. 

46. Shimane T., Asano K., Suzuki M., Hisamitsu T., Suzaki H. Influence of a macrolide antibiotic, roxithromycin, on mast cell growth and activation in vitro // Mediators Inflamm. - 2001. - V. 10. - № 6. - P. 323-332. 

47. Smith T.J., Parikh S.J. HMC-1 mast cells activate human orbital fibroblasts in coculture: evidence for up-regulation of prostaglandin E2 and hyaluronan synthesis // Endocrinology. - 1999. - V. 140. - № 8. - P. 3518-3525. 

48. Sobero R.A., Peabody J.W. Tuberculosis control in Bolivia, Chile, Colombia and Peru: why does incidence vary so much between neighbors ? // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2006. - V. 10. - № 11. - Р. 1292-1295. 

49. Speiran K., Bailey D.P., Fernando J., Macey M., Barnstein B., Kolawole M., Curley D., Watowich S.S., Murray P.J., Oskeritzian C., Ryan J.J. Endogenous suppression of mast cell development and survival by IL-4 and IL-10 // J. Leukoc. Biol. - 2009. - V. 85. - № 5. - P. 826-836. 

50. Suzuki A., Suzuki R., Furuno T., Teshima R., Nakanishi M. Calcium response and FcepsilonRI expression in bone marrow-derived mast cells co-cultured with SCG neurites // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - V. 28. - № 10. - P. 1963-1965. 

51. Tachibana M., Wada K., Katayama K., Kamisaki Y., Maeyama K., Kadowaki T., Blumberg R.S., Nakajima A. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma suppresses mast cell maturation involved in allergic diseases // Allergy. - 2008. - V. 63. - № 9. - P. 1136-1147. 

52. Takano H., Nakazawa S., Shirata N., Tamba S., Furuta K., Tsuchiya S., Morimoto K., Itano N., Irie A., Ichikawa A., Kimata K., Nakayama K., Sugimoto Y., Tanaka S. Involvement of CD44 in mast cell proliferation during terminal differentiation // Lab. Invest. - 2009. - V. 89. - № 4. - P. 446-455. 

53. Tani-Ishii N., Osada T., Watanabe Y., Umemoto T. Histological findings of human leprosy periapical granulomas // J. Endod. - 1996. - V. 22. - № 3. - P. 120-122. 

54. Taweevisit M., Poumsuk U. High mast cell density associated with granulomatous formation in tuberculous lymphadenitis // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 2007. - V. 38. - № 1. - P. 115-119. 

55. Toda S., Tokuda Y., Koike N., Yonemitsu N., Watanabe K., Koike K., Fujitani N., Hiromatsu Y., Sugihara H. Growth factor-expressing mast cells accumulate at the thyroid tissue-regenerative site of subacute thyroiditis // Thyroid. - 2000. - V. 10. - № 5. - P. 381-386. 

56. Togawa H., Nakanishi K., Shima Y., Obana M., Sako M., Nozu K., Tanaka R., Iijima K., Yoshikawa N. Increased chymase-positive mast cells in children with crescentic Glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. - 2009. - V. 24. - № 5. - P. 1071-1075. 

57. Turk J.L. The mononuclear phagocyte system in granulomas // Br. J. Dermatol. - 1985. - V. 113. - S. 28. - Р. 49-54. 

58. Valenta R., Mittermann I., Werfel T., Garn H., Renz H. Linking allergy to autoimmune disease // Trends Immunol. - 2009. - V. 30. - № 3. - P. 109-116. 

59. Yamamoto T., Hartmann K., Eckes B., Krieg T. Mast cells enhance contraction of three-dimensional collagen lattices by fibroblasts by cell-cell interaction: role of stem cell factor/c-kit // Immunology. - 2000. - V. 99. - № 3. - P. 435-439. 

60. Yamamoto M., Yamauchi T., Okano K., Takahashi M., Watabe S., Yamamoto Y. Tranilast, an anti-allergic drug, down-regulates the growth of cultured neurofibroma cells derived from neurofibromatosis type 1 // Tohoku J. Exp. Med. - 2009. - V. 217. - № 3. - P. 193-201.