1г.Санкт –Петербург ООО «Биогармония»

2г.Хабаровск МГЦ «Генетика семейного здоровья»

Синдром Орбели. Описан в 1962 г. Н. Wang. В клинической практике врача педиатра встречается довольно редко. Немного чаще он встречается в практике врача неонатолога в крупном перенатальном центре, оснащённым цитогенетической лабораторией. Литературные данные касающиеся  индивидуальных особенностях течения и прогноза продолжительности жизни у таких пациентов довольно скудны, что обусловлено редкой частотой встречаемости синдрома в популяции. Поэтому считаем что наши данные о выявлении данного синдрома у шестилетнего ребёнка окажутся полезными для практикующих врачей.
Минимальные диагностические признаки синдрома Орбели: микроцефалия, тригоноцефалия, широкая спинка носа, выступающая верхняя челюсть, птоз, микрофтальмия, колобомы, ретинобластома, гипоплазия 1 пальца кисти, делеция длинного плеча 13-й хромосомы.
Клиническая характеристика выделяет постоянные признаки: выраженная пренатальная гипотрофия и дальнейшая задержка роста и психомоторного развития. И черепно-лицевые дисморфии: микроцефалия, тригоноцефалия, краниостеноз, широкая выступающая переносица («греческий профиль»), выступающая челюсть и микроретрогнатия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, гипертелоризм, эпикант, птоз.
При этом синдроме часто обнаруживается патология глаз: микрофтальм, колобомы, захватывающие не только радужку, но и сосудистую оболочку, и диск зрительного нерва, ретинобластома, косоглазие, катаракта.
Из пороков опорно-двигательного аппарата наиболее характерны: гипоплазия I пальца кисти и I пястной кости, а также клинодактилия V, короткая шея, косолапость. В 30% случаев наблюдаются врожденные пороки сердца. Встречаются атрезия анального отверстия, нарушение поворота кишечника, в единичных случаях — дуоденальная атрезия и аплазия хвоста поджелудочной железы. Из аномалий мочеполовой системы обнаруживаются гипо- и аплазия почек, гидронефроз, гидроуретер и поликистоз почек, гипоспадия, крипторхизм.
В ряде случаев описаны пороки развития мозга: прозэнцефалия, внутренняя гидроцефалия, гипоплазия мозжечка. Популяционная частота неизвестна. Соотношение полов — M1:Ж1.

 В наш Центр обратились пациенты с вопросом проведения косультации по поиску наличия наследственной патологии умальчика. По предоставленным документам, из анамнеза  morby и vitae: рождён от III беременности, (I, II-м/о) на 40 нед.бер-ти, ФПН СЗРП II ст.,с массой тела при рождении 2300 г, рост 50 см., окр гол. 31  см, окр.гр. 28 см.,7/8 баллов по шк.Апгар, рождённого путём кесарского сечения (показание: внутриутробная задержка развития по показателям УЗИ) ультация невролога (2 мес.) -ДЗ: ПНЦНС, в/ч гипертензионные двигательные нарушения, глазная щель S>D.(7 мес)- ДЗ: Гипоксически ишемическая энцефалопатия, с-м микроцефалии, нейромышечной дистонии. Консультация ортопеда (2 мес.) подозрение на ДТБС.В возрасте 1 год перенёс острый обструктивный бронхит. Находился в инф.отделении МУЗ ДГБ N 9, с диагнозом: Бронхит обструктивный острый, отит двусторонний катаральный средний острый, ринит острый, перинатальная  энцефалопатия, гидроцефальный с-м стадия субкомпенсации, синдром нейромышечной дистонии, Диспластическая кардиопатия: АХР в полости левого желудочка.НК 0 ст., дисбактериоз кишечника декомпенсированный.

В возрасте 1 год и 11 мес. перенёс пневмонию, всвязи с чем находился в ДСО-1 НИИ ОМ и Д с диагнозом: пневмония внебольничная очаговая, нижней доли справа, острого течения,вызванная синегнойной палочкой. Хронический аденоидит, тубулоинтерстициальный нефрит.

В возрасте 3г.9 мес. Наблюдается невропатологом с диагнозом: Эмбриопатия, задержка психоречевого  развития, поведенческие нарушения.

В  возрасте 5 лет, находился в неврологическом отделении ГУЗ «Перинатальный центр» ,с диагнозом: Резидуальная энцефалопатия в сочетании с когнитивными, эмоционально волевыми и поведенческими нарушениями.

И сопутствующим диагнозом: Гиперметропия средней степени обоих глаз. Ангиопатия сетчатки обоих глаз.

В возрасте 6 лет. Консилиум невролога,психиатра-диагноз: Эмбриофетопатия, синдром МАР,умеренная умственная отсталость в сочетаниис выраженным нарушением поведения.

Осмотр гентика при первичном приёме: Мезасоматический тип телосложения, выражена контрактура правого локтевого сустава, гипермобоильность по Beighton -5  баллов (умеренная), сколиоз правосторонний грудной (I-II степени клинически), плоскостопие, сандалиевидная щель, черепно-лицевые дизморфии (широкая переносица, гипертелоризм, готическое нёбо, микроцефалия) ЗРР (мутизм), ЗПР. Миопия средней степени тяжести.

При аускультации: выслушивается систолическийшум в (.) Боткина.

По данным лабораторного обследования, предоставленным в карте пациента-обращает на себя внимание выраженная гематурия.

По данным генеалогического анамнеза в семье не обнаружено случаев наследственной, хромосомной, генетически детерминированной патологии.

Рекомендовано: кариотипирование.

По результатам кариологического анализа. -кариотип: 46,XY,r(13), кольцевая хромосома 13,возможна терминальная делеция 13q.

 Учитывая данные  анамнеза morby и vitae, проведённых обследований, поставлен диагноз: синдром Орбели.

В подовляющем большинстве случаев структурные хромосомные мутации передаются потомству одним из родителей в кариотипе которого присутствует сбалансированная хромосомная перестройка, то есть являются частью сегрегационного груза. Наличие в кариотипе родителей сбалансированных хромосомных перестроек (транслокации, инверсии) неменуемо сопряжено с нарушениями сегрегации соответствующих хромосом в мейозе, следствием чего является закономерное возникновение генетически несбалансированных гамет и соответственно, появление зародышей с делециями и дупликациями соответствующих сегментов аберрантных хромосом. Частота возникновения генетически неполноценных гамет зависит от типа хромосомных перестроек, пола и возраста носителя, влияния тератогенных факторов, комплексности цитогенетического исследования.

Значительно реже структурные аберрации возникают de novo в гаметогенезе,либо в клетках зародыша (мутационный генетический груз). В последнем случае они могут быть представлены мозаичной формой.

Основным механизмом возникновения структурной перестройки любого типа является наличие разрывов в одной или нескольких хромосомах с последующим воссоединением  образовавшихся фрагментов.

Разрывы могут возникать в интерфазном ядре как до так и после репликации ДНК. Единичный хромосомный разрыв  не затрагивающий центромеры, приводит к появлению делятированной хромосомы и фрагмента, который, будучи ацентрическим (лишённым центромеры), обычно утрачиваетсчя в следующем делении клетки. При наличии двух точек разрыва происходит либо восстановление (репарация) целосности хромосомы, либо образование различных типов перестроек, как внутрихромосомных (если разрывы локализованы в одной хромосоме), так и межхромосомных.

Если утрачиваются оба теломерных участка одной хромосомы, то  воссоединение открытых клнцов сопровождается образованием кольца. Судьба кольцевой хромосомы может быть различна в зависимости от особенностей репликации.При нормальной репликации образуется два моноцентрических кольца. Отдельные моноцентрические хромосомы сегрегируют в дочерние клетка без затруднений. Дицентрические и сцепленные моноцентрические кольца в анафазе обычно разрушаются , либо утрачиваются в зависимости от вариантов воссоединения новых точек разрыва и репликации в следующем клеточном цикле.

Внутри- и межхромосомные перестройки с сохранением одной центромеры ,являются более стабильными.Именно такие хромосомные аберрации совместимы с развитием и живорождением и сравнительно часто регистрируются припренатальном и постнатальном кариотипировании.

Типы перестроек для отдельных хромосом проявляют определённую специфику. Подавляющее большинство перестроек (делеций, дупликаций, инверсий, инсерций и реципрокных транслокаций) характеризуются уникальностью точек разрыва и повторяемостью только в пределах одной родословной. В качестве исключений из  этого правила можно привести относительно частые спородические случи делеций и дупликаций, которые по характерной симптоматике выделены в отдельные синдромы. Среди так называемых «дилеционных синдромов»  выделен синдром длинного плеча хромосомы 13 (синдром Орбели).

Поскольку прогноз по продолжительности жизни у данного пациента является затруднительным, родителям рекомендовано постоянное наблюдение профильными специалистами (невропатологом, кардиологом) Исходя из литературных данных о частой причине нарушения работы мочевыделительной системы (при синдроме Орбели) с целью контроля за её состоянием мы рекомендовали исключить нефротический синдром (НС) как фактор значительно утяжеляющий течение болезни. Поскольку в настоящее время расшифрован целый ряд генов, мутации в которых ответственны за развитие некоторых форм врожденного и инфантильного НС, прогноз течения синдрома Орбели  возможно проводить после обследования на наличие полиморфизмов указанных генов.

Табл. 1. Гены и их локализация при различных вариантах НС

Примечание. АР – аутосомно-рецессивный; АД – аутосомно-доминантный; ДМС – диффузный мезангиальный склероз.

В последние годы, кроме вышеперечисленных, выявлены варианты НС, которые развиваются при мутациях в ряде других генов:LAMB-β₂, ответственного за функциональное состояние ламинина ,TRPC6 – катионных каналов почек ,PLCE1 – фосфолипазы С.