Международный государственный экологический университет им.А.Д.Сахрова (г.Минск)

 Эта статья опубликована в сборнике научных статей с материалами XII Телеконференции с международным участием "Актуальные проблемы современной науки", Томск, 21-26 октября, 2013 год 

За последнее десятилетие среди злокачественных новообразований системы пищеварения (колоректальный рак, рак пищевода, желудка, печени и поджелудочной железы) отмечается наибольшая заболеваемость и смертность по сравнению с другими локализациями рака: 3000000 новых случаев на фоне 2000000 умерших. Заболеваемость и смертность проявляют явную тенденцию к дальнейшему увеличению. Лидирует в этой группе колоректальный рак и рак желудка. Причиной сложившейся ситуации является чрезвычайно низкая выявляемость на ранних этапах развития колоректального рака. Однако последнее десятилетие принесло долгожданные успехи в лечении пациентов диссеминированным раком толстой кишки — выживаемость увеличилась вдвое, что связано, в первую очередь, с успехами молекулярной биологии, созданием новых биологических агентов, совершенствованием хирургических подходов, методов локального воздействия на метастазы. Длительное время колоректальный рак считался малочувствительным к имеющимся цитостатическим препаратам, а медиана общей выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком не превышала 8 мес. В последние годы химиотерапия колоректального рака сделала огромный шаг вперед благодаря созданию таких препаратов, как оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, ралтитрексед. С началом применения этих препаратов в клинической практике медиана продолжительности жизни пациентов диссеминированным колоректальным раком достигла 24 мес.

Так, в Республике Беларусь, как и во многих странах Европы и Северной Америки, заболеваемость раком толстой кишки в последние годы неуклонно возрастает. В течение последних десяти лет число ежегодно выявляемых пациентов колоректальным раком (КРР) в республике увеличилось в 1,3 раза. Грубый интенсивный показатель заболеваемости для всего населения республики в 2010г. составил 21,45%_000, для мужчин - 21,5%₀₀₀, для женщин - 21,45%_000. Стандартизированные показатели заболеваемости - 12,7%_000, 15,9%₀₀₀, 10,85 %₀₀₀ соответственно. Пятилетняя выживаемость при колоректальном раке достигает 60% в развитых странах и менее 40% в государствах с ограниченными ресурсами.

В настоящее время в Республике Беларусь проводятся недостаточно исследований предиктивных маркеров химиотерапии онкологических заболеваний, однако молекулярно-генетические детерминанты, которые помогают оптимизировать выбор цитостатических и других лекарственных препаратов, вызывают все больший практический интерес у врачей-онкологов. В мире активно изучаются ферменты первой и второй фаз детоксикации, а также гены, определяющие развитие множественной лекарственной устойчивости. Назначение большинства противоопухолевых препаратов основывается на статистической вероятности получения положительного эффекта. Если эта вероятность достигает 80% при применении современных комбинаций цитостатиков на начальных этапах терапии относительно химиочувствительных опухолей (например, рака молочной железы), то во многих ситуациях, например при лечении карцином толстой кишки 5-фторурацилом (5-ФУ), регресс новообразования наблюдается менее чем у одного из пяти пациентов. Недостатки эмпирического подхода для выбора терапии представляются особенно очевидными именно в онкологии. При оценке вероятности получения положительного эффекта от лечения онкологи, как правило, могут полагаться лишь на отдельные фенотипические характеристики, такие как гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, общее состояние пациента и т.д. Предполагается, что идентификация молекулярных маркеров химиочувствительности позволит существенно улучшить результаты противоопухолевой терапии.

Таким образом, целью данной работы явилось повышение эффективности лечения пациентов, страдающих раком толстой кишки, на основе оценки лекарственной устойчивости по молекулярно-генетическому профилю аденокарцином.

Результаты проведённых исследований установили высокий уровень экспрессии генов TP (33,3%), TS (6,1%) и ERCC1 (33,3%). Высокий уровень экспрессии генов TS и TP (39,4%) у пациентов, страдающих раком толстой кишки, характеризует лекарственную устойчивость к препаратам 5-FU ряда и его производным. Гиперэкспрессия гена ERCC1 (33,3%) у пациентов с раком толстой кишки свидетельствует также о химиорезистентности, однако по отношению к препаратам платинового ряда. Данные выводы позволяют стратифицировать пациентов на две группы: химиочувствительных и химиоустойчивых к препаратам. Эти результаты необходимы для применения и назначения резервных схем терапии с целью повышения общей выживаемости и улучшения прогноза. Необходим персонификационный подхода в выборе тактики ведения таких пациентов, что способствует снижению экономических затрат на лекарственных средства с низкой эффективностью, уменьшению количества побочных эффектов, осложнений и повышению их качества жизни. Проведён мутационный анализ генов KRAS и BRAF. Установлено, что среди 33 пациентов в исследуемой группе, 27 (81,8%) из них имели мутации в гене KRAS и  31 пациент (93,9%) – мутации в гене BRAF, являются химиорезистентными к стандартным препаратам и ингибиторам ростовых факторов, что ведёт к снижению бессобытийности и обшей выживаемости, а также к неблагоприятному прогнозу. Определён спектр мутаций в генах KRAS и BRAF для выявления лекарственной устойчивости к препаратам мишень-направленной терапии среди  33 пациентов, страдающий раком толстой кишки.  Наибольшая частота встречаемости мутаций в генах KRAS и BRAF выглядит следующим образом: 95% – GGT в 12 кодоне гена KRAS, 93% – GGC в 13 кодоне гена KRAS и 91% – GTG в 600 кодоне гена BRAF. Таким образом, для целенаправленного назначения той или иной лекарственной терапии, а также при проведении клинических испытаний и фармацевтических исследований, идентификация таких мутаций играет ключевую роль. У пациентов с раком толстой кишки молекулярно-генетический профиль характеризуется корреляционной взаимосвязью с высокой экспрессией генов TS, TP и ERCC1 и локализацией опухоли в сигмовидной кишке, аденокарциномами с умеренной степенью дифференцировки, со II-ой и III-ми стадиями распространения опухолевого процесса, преимущественно в возрасте 60,6 ± 17,1 лет и преобладали у лиц мужского пола (55%).