НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, лаб. экспериментальной кардиологии, г. Томск
Эта работа опубликована в сборнике статей по материалам Международной 63-й научной студенческой конференции им. Н.И. Пирогова (г.Томск, 2004 год) под редакцией проф. Новицкого В.В. и д.м.н. Огородовой Л.М.
Посмотреть титульный лист сборника
Скачать сборник целиком (формат .PDF, 4,2 мб)
Сравнительно недавно в миокарде были обнаружены каннабиноидные рецепторы (СВ), значение которых в организме изучено пока недостаточно. В настоящее время выделяют два типа этих рецепторов: I типа, центральные (CB1R), и II типа, периферические (CB2R) [1]. Известно, что каннабиноиды оказывают разнообразные кардиоваскулярные эффекты. В частности, обнаружен их гипотензивный эффект и брадикардия при системном введении [2]. Есть единичные работы, свидетельствующие о влиянии каннабиноидов на сократимость миокарда [3]. Однако до настоящего времени нет единого мнения о роли этих соединений в регуляции инотропной функции сердца. Известно, что цАМФ играет ключевую роль в регуляции сократимости сердца. В отношении СВ-рецепторов показано, что они через G-белки сопряжены с аденилатциклазой (АЦ) и при своей активации способствуют ингибированию этого фермента с последующим снижением уровня цАМФ в клетке [4]. Однако исследования проводились в основном на нейрональной ткани и лишь единичные работы свидетельствуют о том, что агонисты СВ рецепторов влияют на синтез цАМФ в миокарде [5]. Цель работы - изучение эффекта селективного агониста СВ-рецепторов HU-210 на сократимость и уровень цАМФ и цГМФ в миокарде. Исследования проведены на изолированных сердцах крыс-самцов линии Вистар, перфузируемых по методу Лангендорфа. Показателями сократимости сердца служили: частота сердечных сокращений (ЧСС), давление, развиваемое левым желудочком (ДРЛЖ), максимальная скорость сокращения (МСС), максимальная скорость расслабления (МСР). Давление, развиваемое левым желудочком, вычисляли как разницу между систолическим и диастолическим давлением. Стимуляцию СВ-рецепторов осуществляли добавлением селективного агониста этих рецепторов HU-210 в перфузионный раствор в концентрации 10 нМ. По окончании 30-мин адаптации сердца перфузировали
10 мин раствором Кребса-Хензелайта, содержащим HU-210, после чего быстро замораживали в жидком азоте для определения цАМФ и цГМФ. Чтобы выяснить, как повлияет активация СВ-рецепторов не только на базальный, но и на фармакологически стимулированный уровень цАМФ, мы использовали Р-адреномиметик изопротеренол (100 нМ), c применением которого были проведены 2 серии экспериментов:
- после 30-мин адаптации перфузия изопротеренолом в течение 10 мин;
- после 20-минутного стабилизационного периода сердца крыс 10 минут перфузировали Р-адреномиметиком, затем - 10 мин раствором, содержащим HU-210.
По окончании этих экспериментов сердца также подвергали быстрой заморозке для исследования в них уровня циклонуклеотидов. Полученные данные обработаны статистически с применением t-критерия Стьюдента.
Установлено, что активация СВ-рецепторов способствует снижению ЧСС и силы сокращений сердца на 30% относительно исходных значений при одновременном уменьшении скоростей сокращения и скорости расслабления в 1, 5 раза. При этом в миокарде достоверно снижается уровень цАМФ на 29% при неизменном содержании цГМФ. Перфузия изопротеренолом вызвала заметное увеличение ЧСС (в 1,4 раза), амплитуды сердечных сокращений (в 1,5 раза) и скоростей сокращения и расслабления в 1,6 раза. После совместного применения Р-адреномиметика и агониста каннабиноидных рецепторов HU-210 все вышеназванные показатели, оставаясь несколько выше, чем в контроле, достоверно не отличалась от него. Эффект изопротеренола, известного стимулятора аденилатциклазы, выражался в значительном повышении концентрации цАМФ. На фоне совместного применения изопротеренола и HU-210 уровень циклонуклеотида в сердцах был несколько выше, чем в контроле, то есть эффект суммировался.
Таким образом, отрицательный инотропный эффект, зарегистрированный нами при активации кардиальных СВ-рецепторов, скорее всего, связан с изменением внутриклеточного содержания цАМФ.
Список литературы:
1. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Current Med. Chem. - 1999. 6: P. 635-664.
2. Vidrio H., Sanchez-Salvatori M.A., Medina M. Cardiovascular effects of (-)-11-OH-A8-tetrahydrocannabinol-dimethylheptyl in rats // J. Cardiovascular. Pharmacol. - 1996. 28. P. 332-336.
3. Smiley K.A., Karler R., Turkanis S.A. Effects of cannabinoids on the perfused rat heart // Res. Commun.
Chem. Pathol. Pharmacol. - 1976. 14: P. 659-675.
4. Sholami E., Weidenfeld J., Ovadia H. Endogenous and synthetic cannabinoids: recent advances. 1996. 2 (4).
P. 429-451.
5. Li D. M., Ng C.K. Effects of delta 1- and delta 6-tetrahydrocannabinol on the adenylate cyclase activity in
ventricular tissue of the rat heart//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.1984.11(1): P. 81-85.
|