Лаборатория экспериментальной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск

Поиск принципиально новых подходов к фармакотерапии нарушений сердечного ритма остается на сегодняшний момент одной из самых актуальных задач современной фармакологии и аритмологии. Это обусловлено тем, что терапия и профилактика нарушений сердечного ритма с помощью антиаритмических препаратов I - IV класса далеко не всегда дает положительный эффект, а зачастую сопровождается грозными осложнениями. В связи с этим, на наш взгляд, заслуживают внимания агонисты опиоидных рецепторов (ОР), так как существуют данные о способности данных соединений оказывать антиаритмическое действие, при этом они не имеют собственной аритмогенной активности. Основным пулом рецепторов, представленных в миокарде, являются к-опиоидные рецепторы, однако имеющиеся на данный момент данные об их роли в аритмогенезе противоречивы.
Целью настоящей работы являлось изучение влияния активации к-ОР на устойчивость сердца к аритмогенному воздействию острой ишемии и реперфузии, а так же выяснение возможных механизмов данного эффекта.
Эксперименты выполнены на крысах линии Вистар массой 200-250 г. Коронароокклюзию и реперфузию моделировали на животных, наркотизированных кетамином (5 мг/кг, внутривенно) в условиях искусственной вентиляции легких воздухом с помощью модифицированного аппарата РО-2 (Россия, Петербург). ЭКГ регистрировали в течение 10 мин ишемии и 10 мин последующей реперфузии. При анализе ЭКГ принимали во внимание частоту возникновения единичных и множественных желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков.
Результаты наших исследований свидетельствуют, что после инъекции селективного агониста к1-ОР (-)-U-50,488 наблюдается снижение частоты возникновения нарушений ритма как во время коронароокклюзии, так и в период возобновления коронарного кровотока. Антиаритмический эффект (-)-U-50,488 был связан с активацией к1-опиоидных рецепторов, это подтверждалось тем, что полученный эффект исчезал после предварительной блокады к1-рецепторов норбиналторфимином. Селективный агонист к2-ОР GR-89696 никак не влиял на частоту возникновения нарушений ритма.
Наиболее простым объяснением антиаритмического действия (-)-U-50,488 при ишемии и реперфузии может быть к1-рецептор-опосредованное изменение функционального состояния вегетативной нервной системы. В пользу данной гипотезы свидетельствует тот факт, что антиритмический эффект стимуляции к1-ОР полностью исчезал, на фоне предварительной блокады вегетативных ганглиев гексаметонием. Сам гексаметоний никак не влиял на частоту нарушений сердечного ритма. Также известно, что стимуляция n. vagus способствует снижению частоты появления желудочковой фибрилляции при экспериментальной коронароокклюзии (Rosenshtraukh et al., 1994). Однако предварительная блокада парасимпатической иннервации миокарда атропином не влияла на повышение электрической стабильности вызываемое активацией к1-ОР.
Общеизвестно, что активация симпатического звена вегетативной нервной системы способствует появлению аритмий, а ограничение ее влияния уменьшает частоту их возникновения. Существуют литературные данные, что указанный препарат может супрессировать аденилатциклазу, сопряженную с Р-адренорецепторами, или, активируя пресинаптические к-опиоидные рецепторы, подавлять выброс эндогенных катехоламинов из нервных окончаний в миокарде (Wong et. al.). Именно эти эффекты могут лежать в основе антиаритмического действия использованного нами к-агониста. В пользу антиадренергического влияния к-агонистов говорят и данные наших собственных исследований. Так, нами было обнаружено, что (-)-U-50,488 повышает резистентность сердца к аритмогенному действию адреналина (Угдыжекова). Этот эффект исчезал после инъекции норбиналторфимина (Угдыжекова et al), что говорит об участии к-опиоидных рецепторов в механизме антиаритмического влияния препарата. Учитывая вышесказанное, была выполнена серия экспериментов на фоне истощения эндогенного запаса катехоламинов гуанетидином, при этом антиаритмическое действие использованного нами к1-агониста исчезало. Сам по себе гуанетидин не влиял на частоту и характер нарушений ритма.
Выводы. 1. Активация к1-ОР рецепторов приводит к повышению устойчивости сердца к аритмогенному действию острой ишемии и реперфузии. 2. Полученный антиаритмический эффект обусловлен способностью акониста к1-ОР ограничивать симпатическую нагрузку на миокард.