Пензенский государственный педагогический университет им. В.Г. Белинского

Многообразие эффектов высоких доз холинотропных препаратов, таких как состояния оглушения и делирия, то есть состояния, характеризующиеся психомоторным возбуждением или психомоторным торможением, нарушение памяти, внимания, мотивации, обучаемости, полового поведения, а также транквилизирующее и анальгезирующее действие невозможно объяснить только с позиции активации или блокады пре- и постсинаптических ХР и реципрокной модуляции симпатической нервной системы [1, 2, 3, 4]. Исследования показали, что действие этих препаратов на обмен медиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина) [5], фосфолипидов и синтез белка [5] не дает возможности в полной мере объяснить механизм их действия.
В последние годы появляется все больше сведений о том, что холинергическая система имеет тесные функциональные связи с пептидергической.  Для многих холинреактивных нейронов установлена совместная локализация в пресинаптическом окончании везикул содержащих АХ и некоторые нейропептидов, в том числе нейропептида Y, который является котрансмиттером симпатической системы [6, 7]. Предполагается возможность непосредственного взаимодействия многих холинотропных препаратов с опиатными рецепторами [4]. Проведенные исследования показали, что под влиянием холиноблокаторов снижается рецепторное связывание опиоидных пептидов [4]. Было обнаружено значительное изменение уровня многих регуляторных пептидов при действии высоких доз холинотропов. Так,  агонисты н-ХР вызывают снижение концентрации АКТГ, соматотропина, пролактина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, вазопрессина, ?-эндорфина и гонадотропин-рилизинг-фактора в крови животных [8, 9]; холиноблокаторы вызывают отчетливое снижение содержания в мозге и сыворотке крови энкефалинов и ?-эндорфина [2, 3]. По данным Hortnagl et al. [10] ингибирование холинацетилтрансферазы приводит к снижению уровня соматостататина и повышению уровня нейропептида Y  в мозге крысы. Под контролем холинергических нейронов находится секреция атриального натрийуретического пептида [9].
Взаимодействие пептидной и холинергической систем, вероятно осуществляется как на пре-, так и на постсинаптическом уровне. Это было продемонстрировано на изолированной мембране диализированных нейронов виноградной улитки. Было установлено, что энкефалины повышают амплитуду входящего тока мембраны в ответ на действие ацетилхолина и, кроме того, замедляют время полного блокирования ацетилхолинового ответа мембраны при аппликации холиноблокаторов [11, 12]. Таким образом, снижение уровня опиоидных нейропептидов при действии холинолитиков, с одной стороны, способствует усиленному высвобождению медиаторов из пресинаптического депо [13], а с другой, – уменьшает эффективность холинергической передачи на постсинаптическом уровне [11, 12]. В экспериментах на сердце моллюска аплизии показано, что экстракт из пазушных клеток моллюска, содержащий нейропептиды, вызывающие откладку яиц, запускает остановленное сердце и увеличивает ритм и амплитуду сокращений; чувствительность к АХ, определяемая по величине тонической реакции, возрастает в несколько раз; увеличивается время выхода из торможения [11]. Интересной представляется способность экстракта из пазушных клеток устранять десенситизацию, вызванную медиатором: даже кратковременная обработка сердца нейропептидами приводит не только к полному восстановлению, но и к увеличению уровня чувствительности к АХ [14]. Бергман, Нистратова сообщают о значительном усилении ацетилхолинового эффекта в кишке морской свинки под влиянием вещества Р и эледоизина [14].
В настоящее время не вызывает сомнений, что через пептидергическую систему опосредуются транквилизирующий и анальгезирующий эффекты высоких доз АХ и его блокаторов, нарушение памяти, внимания, а также эффекты психомоторного возбуждения или торможения. Было установлено, что при повторных введениях холинолитиков в психотоксических дозах наблюдается редукция психопатологической симптоматики, то есть развивается эффект толерантности [15]. При этом в плазме крови и ликворе  животных значительно увеличивается концентрация энкефалинов и ? эндорфина, которые, возможно, и выполняют функцию факторов толерантности [15]. Это подтверждается данными о том, что мет-энкефалин способен купировать психомоторное возбуждение у крыс, вызванное хинуклидинил-3-бензилатом [16]. Имеются также данные о том, что вазопрессин, окситоцин и его С-концевой трипептид способны восстанавливать след памяти при амнезии, вызванной интоксикацией гликолатами [17].
Показанное во многих исследованиях участие нейропептидов в регуляции деятельности холинергической системы делает вполне обоснованным предположение о том, что в механизмах действия холинотропных препаратов на процессы обучения и памяти существенная роль принадлежит регуляторным пептидам. Изменения функционального состояния холинергической системы мозга путем оперативных или фармакологических воздействий приводили к выраженным модификациям эффектов ряда энкефалинов [18]. В частности, повышение содержания ацетилхолина в мозге предотвращало вызванное мет-энкефалином ухудшение обучения, хотя введение мет-энкефалина не сопровождается изменениями содержания моноаминов в мозге. Кроме того, под влиянием системного введения аналогов вазопрессина изменялась чувствительность кортикальных нейронов к микрофоретически подводимому ацетилхолину [18]. Следствием изменений хемореактивных свойств нейронов являются изменения эффективности соответствующих нейромедиаторных систем, что может приводить к модификациям процессов обучения и памяти [18].
Нашими работами было показано значительное снижение активности ферментов процессинга регуляторных пептидов – карбоксипептидазы Н и фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы в мозге животных и повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, участвующего в протеолитической инактивации нейропептидов в сыворотке крови крыс при введении холиноблокатора атропина [19, 20].
Таким образом, факты, свидетельствующие о влиянии холинотропных препаратов на функционирование пептидергических систем, позволяют предположить, что холинергическая система играет важную роль в регуляции уровня нейропептидов через изменение активности ферментов их обмена.

 

 

Литература:
1. Бандман А.Л., Смирнова Л.В., Софронов Г.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 1973. – 76. № 7. – С. 56-58
2. Громов Л.А., Жила В.А. // Укр. биохим. журн. 1986. 58., N 6. С. 61 – 63.
3. Громов Л.А., Кучеренко Н.Е., Цветкова О.А. // Фармакология, токсикология. – К.: Здоров’я, 1982. Т. 18. – С. 29-31.
4. Крылов С.С., Ливанов Г.А., Петров А.Н., Семенов Е.В., Спринц А.М., Бучко В.М. Клиническая токсикология лекарственных средств. Холинотроп-ные препараты. Санкт-Петербург.: Лань, 1999. 160 с.
5. Елаев Н.Р., Иванова А.И., Крылов С.С.  // Докл. АН СССР. – 1973. – 213, № 5. – С. 1201-1202.
6. Dixon J.S., Jen P.Y., Gosling J.A. // Neurourol Urodyn. – 2000. – 19. N 2. – P. 185-194.
7. Yamasaki S., Stolfi A., Mas M.S., Fox L.S., Pickoff A.S. // Circulation Research. – 1991. – 69. – P. 406-413
8. Andersson K., Eneroth P., Fuxe K., Harfstrand A. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 1998. – 337, N 2. – P. 131-139.
9. Gower W.R., Dietz J.R., McCuen R.W., Fabri P.J., Lerner E.A., Schubert M.L. //  Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2003, - 284, N 1, PP 68-74.
10. Hortnagl H., Sperk G., Sobal G., Maas D. // Journal of Neurochemistry. 1990. – 54. – P. 1608-1613
11. Скрыма Р.Н. // Нейрофизиология. – 1982. – 14. № 6. – С. 654-656
12. Gromov L.A., Krivorotov S.V., Skryma R.N. // Neurosci. – 1983. – 3. N 4. – P. 855-860
13. Крылов С.С. Механизм действия амизила и дифацила на мозг // Фармакология и токсикология. – 1972. – 35, № 5. – С. 529-533.
14. Нистратова С.Н., Менендес Р., Мартинес Р.С. // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. – 1983. – Ереван. – С. 74-75
15. Крылов С.С., Аматуни В.Н., Георгианова Е.К. // Бюлл. эксп. биол. и мед. – 1980. – 89. – С. 580-581.
16. Koupilova M., Fusec J., Hardina V. // Activ. nerv. super. – 1984. – 26. N 1. – P. 71-72.
17. Власов Г.П., Крылов С.С., Петров А.Н. // Тез. докл. Всесоюз. симп. по целенаправл. изысканию физиол. активн. веществ. – 1981. – С. 10.
18. Крылов С.С., Семенов Е.В. // Тезисы докл. IX Всесоюз. конференции по биох. НС. – 1983. – Ереван. – С. 204-205
19. Генгин М.Т., Соловьев В.Б. // Нейрохимия. – 2007. – Т. 24, № 2. – С. 138-142.
20. Генгин М.Т., Соловьев В.Б., Сметанин В.А., Пазялова А.А. и д.р.  // Украинский биохимический журнал. – 2005. – Т. 77, № 6. – С. 78-80.