Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Традиционно для лечения стабильной стенокардии используют 3 группы антиангинальных препаратов, основной механизм действия которых заключается в снижении потребности миокарда в кислороде (бета-блокаторы, антагонисты кальция), уменьшении пред- и постнагрузки, коронародилатации (нитраты, антагонисты кальция) [4]. Теоретическим обоснованием целесообразности комбинированной терапии является синергизм гемодинамических эффектов препаратов, который должен привести к максимальному снижению потребности сердца в кислороде, максимальному улучшению кровоснабжения миокарда, а также уменьшению или устранению побочных эффектов других препаратов. С другой стороны, недавно установлено, что комбинация 2 препаратов гемодинамического действия не более эффективна, чем оптимальная монотерапия [2]. В настоящее время триметазидин является единственным антиангинальным препаратом метаболического действия, рекомендованным для лечения больных стабильной стенокардией. Антиангинальный и антиишемический эффекты триметазидина не связаны с влиянием на гемодинамику [5], что объясняет хорошую переносимость препарата, в том числе у больных с артериальной гипотензией. Многочисленные клинические исследования показали, что комбинация триметазидина с традиционными антиангинальными препаратами более эффективна, чем назначение 2 препаратов гемодинамического действия, и хорошо переносится. Однако до настоящего времени остается открытым вопрос о преимуществах комбинированной антиангинальной терапии перед монотерапией у больных ИБС с артериальной гипотонией.
Целью исследования явилось изучение взаимодействия триметазидина (Т), бисопролола (Б), верапамила (В) и молсидомина ретард (МР) при их комбинированной терапии (Т+Б, В+МР) у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов, с фракцией выброса левого желудочка более 50 % на фоне артериальной гипотензии (1-я группа) и нормальным артериальным давлением (АД, 2-я группа). Критерии артериальной гипотензии: при «офисном» измерении – у больных моложе 50 лет АД менее 105/65 мм рт.ст., старше 50 лет – (50 + возраст)/65 мм рт.ст. [1]. По клиническим характеристикам группы были однородные.
Обследовано 30 больных 1-й группы и 30 больных 2-й группы. АД составило в 1-й группе 101,7?5,7/66,0?7,3 мм рт.ст., во 2-й группе - 124,5?7,0/77,7?6,6 мм рт.ст. (р<0,001). Т назначали в фиксированной дозе по 35 мг 2 раза в сутки. Дозы Б (2,5-10 мг), В (80-160 мг), МР (2-8 мг) и Т+Б, В+МР подбирали методом парных велоэргометрий (ВЭМ). Критерий эффекта дозы – прирост времени пороговой нагрузки (?Tst) не менее 120 с [3]. До и через 12 недель приема Т+Б и В+МР выполняли ВЭМ.
Эффективность Б и комбинации Т+Б в остром тесте была высокой и сопоставимой в обеих группах: у 29/30 (96 %) и 25/30 (83 %) больных 1-й группы и 27/30 (90 %) и 27/30 (90 %) - во 2-й группе, и значительно (р<0,001) превышала эффективность Т - у 2/30 (6 %) и 0 больных соответственно. Через 12 недель курса терапия Т+Б была эффективна у 83 % больных 1-й группы и 83 % больных 2-й группы, терапия Т – у 69 % и 71 %, Б – у 83 % и 70 % больных соответственно.
Через 12 недель терапия Т+Б по сравнению с монотерапией Б и Т достоверно чаще (р<0,05-0,01) приводила к развитию полного антиангинального эффекта: в 1-й группе у 84 % против 38 % и 54 % больных; во 2-й группе – у 82 % против 36 % и 41 % больных соответственно.
При проведении дисперсионного анализа взаимодействия препаратов через 12 недель терапии методом непараметрического аналога дисперсионного анализа – Q-критерия Фридмана доказано преимущество комбинированной терапии Т+Б перед монотерапией Т и Б в 1-й группе (Friedman_Q: -3,95, р=0,0144 – для пары Т и Б; -4.56, р=0,0230 – для пары Т и Т+Б; -6,31, р<0,01 – для пары Б и Т+Б) и перед Т – во 2-й группе (Friedman_Q: –3,87, р<0,05 – для пары Т и Т+Б).
Индивидуальный анализ взаимодействия между разовыми дозами препаратов при их совместном назначении был проведен у 26 пациентов 1-й группы и 22 пациентов 2-й группы. Для индивидуальной оценки взаимодействия препаратов в комбинации использовались следующие типы взаимодействия лекарственных средств [2]: антагонизм – тип взаимодействия препаратов, при котором эффект комбинации препаратов слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации; аддитивность – случай, когда эффект комбинации препаратов не отличался от суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию; синергизм – тип взаимодействия препаратов, при котором эффект комбинации препаратов был больше, чем сумма эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию. Для определения типа взаимодействия использовали эмпирически найденный критерий, равный 45 с [5].
При индивидуальной оценке взаимодействия препаратов через 12 недель терапии Т+Б отмечали наличие антагонизма у 1 (4 %) больного 1-й группы и 1 (4 %) больного 2-й группы, синергизма – у 13 (50 %) и 12 (53 %) больных, аддитивного эффекта – у 12 (46 %) и 9 (43 %) больных соответственно.
Эффективная комбинация В+МР была подобрана 24/26 (92 %) больным 1-й группы и 25/25 (100 %) больным 2-й группы. Оптимальной для курсового приема комбинация верапамила с молсидомином ретард была у 20 (83 %) больных 1-й группы и 22 (88 %) больных 2-й группы. Оптимальной считали комбинацию препаратов, которая была эффективной по данным ВЭМ-тестов, хорошо переносимой и приемлемой для больного.
По результатам острой пробы в обеих группах наблюдали достоверное (p<0,001) сопоставимое увеличение Tst при приеме В, МР и В+МР. При проведении дисперсионного анализа взаимодействие препаратов в обеих группах больных было статистически незначимым, т.е. в среднем по группам не выявлено синергизма или антагонизма при совместном назначении верапамила и молсидомина ретард (F=3,60 в 1-й группе, F=2,97 во 2-й группе; p>0,05). При индивидуальном анализе взаимодействия препаратов синергизм наблюдали у 4 (15 %) больных 1-й группы и 5 (20 %) больных 2-й группы, аддитивность ? у 20 (77 %) и 20 (80 %) больных соответственно, антагонизм - только у 2 (8 %) больных 1-й группы.
Таким образом, у больных ИБС с артериальной гипотензией антиангинальный эффект курсового приема Т+Б превосходил эффект монотерапии Т и Б. Преимущества терапии В+МР перед монотерапией В и МР у данной категории больных получено не было.

Список литературы:
1. Гембицкий Е. В. Артериальная гипотензия / Е. В. Гембицкий // Клин. мед. – 1997. ? №1. – С. 56?60.
2. Методические подходы к оценке взаимодействия антиангинальных препаратов при комбинированном применении у больных со стенокардией напряжения / С. К. Кукушкин, В. А. Выгодин, Е. В. Кокурина, В. И. Метелица, Е. В. Бочкарева // Кардиология. – 1993. ? № 5. –С. 18–21.
3. Профилактическая фармакология в кардиологии / под ред. В. И. Метелицы, Р. Г. Оганова. – М: Медицина, 1988. – 384 с.
4. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study/ Savonitto S., Ardissiono D., Egstrup K. et al // J. Am. Coll. Cardiol. –1996. – Vol. 27. – P. 311?316.
5. Trimetazidine, a cellular anti-ischemic agent / Harpey C., Clauser P., Labrid C. et al. // Cardiovasc. Drugs Rev. – 1988. – Vol. 6. ? № 4. – Р. 292?312.