Дагестанская государственная медицинская академия

Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Естествознание и гуманизм» (2008 год, Том 5, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Гипертоническую болезнь врачи определяют как заболевание, ведущим симптомом которого является стойкое повышение артериального дав-ления (АД), обусловленное нервно-функциональными нарушениями сосудистого тонуса. Ведущую роль в развитии гипертонической болезни (ГБ) играют нарушения гемодинамики, начинающиеся с центральных сосудов и заканчивающиеся микроциркуляторным руслом, что влечет за собой недостаточную перфузию микрососудистой сети и, в конечном счете, приводит к развитию различных форм плацентарной недостаточности: ге-модинамической, плацентарно-мембранной и клеточно-паренхиматозной [1,3,6,7]. Иммунологическая несовместимость матери и плода по эрит-роцитарным антигенам системы резус определяет иммунопатологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод, в которой фетопла-центарный комплекс представляет собой мишень приложения повреждающего действия эффекторных иммунных реакций беременной [2]. Со-гласно современным представлениям, физиологическое течение беременности ассоциировано с формированием толерантности к аллоантигенам плода. Одним из механизмов индукции толерантности является иммуносупрессия, смещение цитокинового баланса в сторону Th2-Th3 цитокинов, которые ингибируют активность цитотоксических клеток, способных участвовать в отторжении плода [4,8]. Кроме того, Th2-Th3 цитокины стиму-лируют продукцию антител, которые могут разрушать циркулирующие антигены, что также способствует подавлению трансплантационных реак-ций со стороны матери [5]. Нарушение баланса цитокинов может способствовать ограничению инвазии трофобласта, развитию первичной пла-центарной недостаточности. Генерализованные нарушения регуляции сосудистого тонуса на фоне эндотелиальной дисфункции могут привести к развитию плацентарной недостаточности и вторичным нарушениям иммуносупрессивных свойств плаценты, что создаст условия для резус-сенсибилизации и развитию гемолитической болезни плода.
Целью исследования явилось исследование особенностей продукции цитокинов и состояние иммунологической системы у женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови и гипертонической болезнью.
Материал и методы исследования. Обследовано 162 беременных в сроках от 17 до 38 нед. Беременные были разделены на 3 группы: 1-ю со-ставили 62 беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови и гипертонической болезнью (РК+ГБ), вторую - 65 беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови без экстрагенитальной патологии (РК), третью - контрольную группу - 35 практически здоровых женщин с неосложненным течением гестационного периода.
В условиях стационара во время беременности все женщины подвергались полному клиническому обследованию с проведением общепринятых и специальных лабораторных и инструментальных методов исследования, соответственно нозологии имеющейся патологии. При необходимости консультировались врачами других специальностей.
Проводилось комплексное обследование матери и плода, которое включало в себя изучение анамнеза, определение группы крови матери и отца, титра резус-антител, ультразвуковую диагностику (эхографию с фето- и плацентометрией, включая определение биофизического профиля плода (БФПП)), допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод, а также исследование околоплодных вод на содержание билирубина, общего белка, титра антител для определения степени тяжести ГБП.
Было проведено изучение иммуноглобулинов классов G, M, A в кров рожениц с помощью реакции Манчини, а также антител к тканекому фак-тору. Иммунные клетки определяли по реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител. Содержание ин-терлейкинов изучали с помощью набора реагентов ТВВ « Протеиновый набор» (Россия) на иммуноферментном анализаторе открытого типа АИФ-Ц-01С.
Все полученные результаты подвергались статистической обработке с помощью стандартных пакетов программ анализа «Биостат». Рассчиты-вали среднее (М) и его ошибку (m). Достоверность различий между сравниваемыми группами определялись по таблицам Стьюдента.
Результаты и обсуждение. Беременные находились в возрасте от 18 до 35 лет, из них первородящих было 118 и повторнородящих — 44 жен-щины. 26 (41%) беременных 1-ой группы страдали гипертонической болезнью, 36 (59%) – нейроциркуляторной дистонией до наступления бере-менности. У 4 беременных первой и 7 второй групп наблюдались симптомы задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП).
Нами исследовано эфферентное звено иммунного ответа – продукция антител (в частности, аутоантител к тканевому фактору) и концентрация иммуноглобулинов G, М, А  в сыворотке крови матери во всех исследуемых группах. У рожениц 1 группы мы наблюдали значительное увеличе-ние антителообразования (p< 0,001) по сравнению с нормально протекающей беременностью. Обнаружено увеличение уровня IgM (p<0,01), а также достоверное увеличение уровня IgG (p<0,05) и недостоверное снижение IgA (p>0,05).
У женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови без соматической патологии во 2 группе также отмечена повышенная концентрация аутоантител к тканевому фактору, которая статистически отличалась от женщин с нормально протекающей беременностью (p <0,01). У них в крови повышалась концентрация IgM по сравнению со здоровыми беременными (р<0,05).В содержании иммуноглобулинов классов G и А в крови женщин в норме и при патологии статистически значимых различий не обнаружено. Вышеописанные изменения концентрации антител в сыво-ротке крови у матерей с резус-отрицательной принадлежностью крови независимо от наличия соматической патологии сопровождаются повышенным образованием антител к тканевому фактору и повышением концентрации IgM.
Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что у женщин с резус-отрицательной принадлежностью крови формирующаяся в плаценте особая макрофагальная система, характерная для физиологически протекающей беременности, которая регулирует не только иммунные взаимоотношения плода и материнского организма, но и обеспечивает иммунологическую толерантность, направленную на нормализацию взаимоотношений в системе мать-плацента-плод нарушена. При присоединении сосудистых нарушений, проявляющихся в виде ГБ и сопровождающей ее эндотелиальной дисфункцией, наблюдается максимальное напряжение всех структур эфферентного звена иммунного ответа. На наш взгляд триггерами нарушения в маточно-плацентарном кровообращении являются иммунологические факторы, создающие условия для гиперпродукции цитокинов. Цитокины, с одной стороны, являются индукторами прокоагулянтной активности сосудистого эндотелия маточно-плацентарного бассейна, а с другой – развивают и изменяют течение гемостатических реакций на всех этапах, включая продукцию антикоагулянтов, выработку антител и пр. (табл. 1).

Таблица 1

Суммарные аутоантитела к тканевому фактору и иммуноглобулины

в сыворотке крови (М±m)

* разница статистически значимая между показателями в 1-ой группе и 3-ей,

 а также во 2-ой и 3-ей группах: р<0,05

  Таблица 2

Субпопуляции лимфоцитов у обследованных беременных

(относительные единицы, М±m)

* разница статистически значимая между показателями в 1-ой группе и 3-ей,

а также во 2-ой и 3-ей группах: р<0,05

Таблица 3

Концентрация цитокинов (пкг/мл) в периферической крови

у обследованных беременных (М±m)

* разница статистически значимая между показателями в 1-ой группе

 и 3-ей, а также во 2-ой и 3-ей группах: р<0,05

Наряду с гуморальными факторами мы исследовали содержание субпопуляций лимфоцитов в крови наблюдавшихсяженщин. Результаты исследования представлены в табл. 2. Нами установлено, что при нормальной беременности у женщин происходит незначительное уменьшение клеток, несущих CD4+ и некоторое увеличение CD8+ (p>0,05). Эти сдвиги сказываются на соотношении CD4+/CD8+, которое находится на уровне 1,19±0,07, в то время, как во 2-ой группе (РК) оно составило 1,42±0,8 (p>0,05). Наличие ГБ у беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови более сильно отражается на функциональном состоянии иммунокомпетентных клеток.
При данной патологии отмечалось повышение хелперно-индуцирующих клеток CD3+ и CD4+ по сравнению с женщинами 3-й группы (p<0,05), что приводило увеличению соотношения CD4+/CD8 (p<0,05). Кроме того, на этом фоне выявлено увеличение числа зрелых В-лимфоцитов с маркерами CD22+ относительно 3-й группы рожениц (p<0,05).
Нами исследовано состояние цитокинов в периферической крови у беременных исследуемых групп (табл. 3). У обследованных беременных 1-ой группы с ГБ по сравнению с родильницами 3-ей группы, отмечается повышение концентрации ИЛ-1α в периферической крови в 1,8 раза (12,8±2,1 и 23,04±3,47 соответственно, р<0,05), TNF в 3,7 раз (15,7±1,8 и 58,1±4,4, р<0,01) и повышение содержания ИЛ-8 в 1,6 раза (91,7±4,9 и 146,7±10,1, р<0,001).
У женщин во второй группе в периферической крови отмечается также значительное увеличение содержания ИЛ-1α по сравнению с группой здоровых беременных (19,3±1,8, р<0,05) и ИЛ-8 (136,1±11,3, р<0,05), а также TNF (31,9±1,9*).
Высокий уровень ИЛ-1 и TNF в периферической крови у беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови в 1-ой и во 2-ой группах, отражает степень повышенной антигенной нагрузки, развивающейся в результате возникновения иммунологической несовместимости матери и плода по эритроцитарным антигенам системы резус.

Выводы. Таким образом, генерализованные нарушения регуляции сосудистого тонуса в организме беременной, приводящие к развитию плацентарной недостаточности, являются причиной вторичных нарушений иммуносупрессивных свойств плаценты, что создает условия для резус-сенсибилизации и развитию гемолитической болезни плода.

ЛИТЕРАТУРА
1.    Адамчук В.С., Маляр В.А., Поличко Д.М., та ін.// Наук.вісник Ужгородського університету, серія “Медицина”. - 2000. - Вип.11. - С. 249-250.
2.    Горюшина Н.Б. Биофизический профиль плода у беременных с резус-сенсибилизацией: Дисс. … канд. мед. наук.- М., 1996.
3.    Иванова Л.А. Роль провоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе: Дисс. … канд. мед. наук.- С.Пб.., 2003.
4.    Краснопольский В.И., Сергеев П.В., Гаспарян Н.Д. и др. //Акуш. и гинек. - 2000. -  № 2. - С.20-21.
5.    Лалаян Д.В. Особенности секреции цитокинов тканью плаценты у женщин при невынашивании беременности в первом триместре: Дисс. … канд. мед. наук.- С.Пб., 2006.
6.    Павлов О.Г., Хурасев Б.Ф. Особенности течения беременности у женщин с наследственной предрасположенностью к артериальной гипер-тензии. // Рос. Вестник акушера-гинеколога. – 2005. - №2. – Т. 5. – С.31-33.
7.    Сидорова И.С., Гестоз. – М. – 2004. – 320 с.
8.    Sacks G.P., Redman C.W.G., Sergeant I.L. // Clin. Experim. Immunol. - 2003. - Vol.131. - № 3. - Р. 490-497.