Эта работа опубликована в сборнике научных трудов «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии» (2004 год, выпуск 1), под редакцией проф., д.м.н. Ильинских Н.Н. Посмотреть титульный лист сборника

Системная красная волчанка (СКВ) – одно из наиболее тяжелых диффузных заболеваний соединительной ткани (ДБСТ), характеризуется большим клиническим полиморфизмом  и прогрессирующим течением. Лечение СКВ представляет сложную задачу, однако в последние годы достигнуты значительные успехи в применении интенсивных методов терапии, которые включают пульс-терапию (ПТ) метилпреднизолоном (МП) и циклофосфаном (ЦФ). Целью исследования явилась оценка результатов применения различных схем лечения СКВ. Под наблюдением находилось 17 детей (13 девочек, 4 мальчика), заболевших в возрасте 5-14 лет. В зависимости от особенностей клинической картины заболевания и применяемых схем лечения  выделено 4 группы больных. Пульс-терапию получили 10 детей. 4 ребенка с полисиндромной клинической картиной заболевания, без поражения почек и центральной нервной системы (ЦНС), получили ПТ МП по «классической схеме». 4 ребенка, получивших такую же терапию,  в дальнейшем были переведены на программную ПТ МП и ЦФ,  в связи с присоединением поражения почек. Двум детям с ведущим почечным синдромом сразу было начато программное введение ЦФ. Осложнения ПТ отмечены у 4 детей. Ремиссия была достигнута у 9 из 10 пациентов, у 4-х из них сохраняется стойкая ремиссия в течение 3-5 лет .
Введение.
СКВ – одно из наиболее тяжелых диффузных заболеваний соединительной ткани, отличающееся многообразием клинических проявлений и прогрессирующим течением. Частота СКВ в популяции составляет 4-250 случаев на 100000 населения [1]. В Челябинской области  заболеваемость  детей до 14 лет составляет 0,03 на 1000, подростков 15-17 лет 0,1 на 1000.
Лечение СКВ всегда представляло сложную задачу. До начала применения кортикостероидов все заболевшие дети с СКВ погибали. В 60-е годы начато применение гормональной терапии в 1 ММИ им.Сеченова, но летальность оставалась высокой – 30%. К 70-м годам ее удалось снизить до 8-3,5%, когда были отработаны более эффективные схемы лечения. Следующим этапом в борьбе с СКВ стало применение ПТ – внутривенное введение сверхвысоких доз МП и ЦФ. Первые сообщения об успешном применении ПТ при СКВ в зарубежной литературе относятся к 1976 году, в отечественной к 1979-му. Применение ПТ позволило значительно улучшить прогноз при СКВ, увеличить продолжительность жизни больных, а также снизить дозу перорального преднизолона, тем самым уменьшив количество осложнений. В настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 95-100% больных [2,3].
Материал и методы.
За период с 1998 по 2003 год в отделении кардиоревматологии ОДКБ наблюдалось 17 детей с СКВ. Из них было 13 девочек (76,4%),  возраст начала заболевания которых составил 8-14 лет, и 4 мальчика (23,6%), возраст начала заболевания 5-10 лет. Т.о. большинство девочек заболели в пубертатном периоде, а мальчики в дошкольном и младшем школьном возрасте.
Диагноз был верифицирован согласно диагностическим критериям Американской ревматологической ассоциации, 1982г.[1]
1.    Эритема на щеках над скуловыми выступами.
2.    Дискоидные очаги волчанки.
3.    Фотосенсибилизация.
4.    Язвы в полости рта и носа.
5.    Неэрозивный артрит.
6.    Плеврит или перикардит.
7.    Персистирующая протеинурия более 0,5 г/сут или изменения мочевого осадка.
8.    Судороги или психозы.
9.    Гемолитическая анемия или лейкопения или тромбоцитопения.
10.    Наличие LE клеток или антител к ДНК или Sm-антител или ложноположительная реакция Вассермана.
11.    Наличие антинуклеарного фактора.
Диагноз считался достоверным при наличии четырех признаков [3]. Время от начала заболевания до момента установления диагноза колебалось от 1 мес при остром полисиндромном начале заболевания до 2 лет при моносиндромном начале с суставного синдрома.
Методики проведения ПТ использовались согласно рекомендациям института ревматологии РАМН [4]:
1.    «Классический» метод – внутривенное введение метипреда 15-20 мг/кг (не более 1000 мг) 3 дня подряд, разведенного в 100-250 мл физ.раствора в течении 35-45 минут.
2.    Комбинированное применение ПТ МП и ЦФ. Состоит из «классической» ПТ метипредом с добавлением во 2-й день ЦФ в дозе 15-20 мг/кг в одном флаконе с метипредом.
3.    Программное применение ПТ ЦФ и МП. ПТ ЦФ (или ЦФ и МП) в стандартных дозах ежемесячно в течение 6-12 мес, затем 1 раз в 3 мес до 2-х лет и более.
4.    Наиболее мощное воздействие на патогенетические основы и механизмы развития СКВ оказывает синхронное программное применение плазмафереза и ПТ. Проводится 3-5 сеансов плазмофереза с интервалом 2-3 дня, через 6 часов после сеанса вводится МП, после 2-го сеанса добавляется ЦФ. Затем плазмоферез, ПТ МП и ЦФ проводятся ежемесячно.
Наш собственный опыт применения ПТ начинался с применения «классической» ПТ МП по 3-х дневной схеме. В соответствии с рекомендациями института ревматологии, вначале применялись дозы МП 20-30 мг/кг [5], по мере накопления опыта дозы были уменьшены до 10-15 мг/кг [6].
Показанием к ПТ МП являлось острое и подострое течение СКВ с высокой   активностью. Показания к ПТ  ЦФ: поражение ЦНС, волчаночный нефрит, легочный васкулит, высокая активность СКВ при отсутствии эффекта от предшествующей терапии ГКС, невозможность повышения дозы ГКС в связи с выраженными побочными эффектами, нестойкость ремиссии, частые рецидивы [3].
При наиболее тяжелых формах заболевания применялись экстракорпоральные методы: плазмаферез. Также использовалось  лечение высокими дозами ВВИГ.  
Современные подходы к интенсивной терапии СКВ основаны  на комбинированном применении лекарственных препаратов и методов лечения [6].
Результаты исследования.
Особенности клиники заболевания у наблюдавшихся детей.
Поражение кожи отмечалось у всех больных и отличалось разнообразием. Классическая «бабочка» наблюдалась у 9 больных (т.е. у половины), кожные проявления были также в виде дискоидной волчанки, крапивницы, пурпуры, полиморфной сыпи, буллезных элементов, капиллярита. Отмечалось поражение слизистой оболочки полости рта, фоточувствительность, выпадение волос.
Суставной синдром выявлен нами у 13 детей (76,4%). Наиболее часто поражались коленные, голеностопные, лучезапястные суставы, а также проксимальные межфаланговые суставы кистей. У большинства детей процесс носил острый характер с наличием выпота в полость сустава с последующей быстрой обратной динамикой развития процесса.
Поражение серозных оболочек отмечалось в виде перикардита у 8-ми детей и плеврита – у 4-х. Полисерозиты протекали субклинически, выявлялись при инструментальном обследовании, но отличались стойкостью течения и рецидивированием при обострениях.
Поражение сердца выявлено у 12 больных (70,5%). Причем у 6 из них в виде панкардита, у 2-х – эндомиокардита.
Признаки поражения почек отмечались у 6 детей (35,2%). У 2-х детей выраженный нефрит, у остальных - латентный нефрит с умеренным мочевым синдромом (протеинурия менее 1 г/сут, эритроцитурия, транзиторная азотемия).
Поражение нервной системы выявлено у одного больного (эписиндром). Пневмонит у 2-х. Практически у всех детей отмечалась лимфаденопатия. Цитопенический синдром (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) у 3 больных. У всех больных обнаружены LE клетки от 2-3 до 60-70 ‰, а также антитела к нативной ДНК.
Острое течение заболевания с выраженной интоксикацией, лихорадкой, быстрой генерализацией процесса с полиорганностью поражения в течение первых недель и месяцев отмечалось у 4 больных. Подострое течение с постепенным началом, волнообразностью, генерализацией процесса на протяжении 1-2 лет наблюдалось у большинства детей – 10 человек. Хроническое течение с моносиндромным началом (преимущественным поражением кожи или суставов), низкой активностью, поздней и клинически малозначимой генерализацией процесса – у 3 больных.
Высокая степень активности (III) в начале заболевания отмечена у 7 детей, умеренная (II) – у 8-ми, минимальная (I) – у 2-х. Волчаночные кризы отмечены нами у 2 детей: почечный в виде нефротического синдрома и легочный криз с легочным кровотечением.
Результаты лечения.
Выбор схемы лечения детям с СКВ осуществлялся индивидуально с учетом клинических проявлений заболевания, степени активности и характера течения процесса. По особенностям  применяемых схем лечения больные были распределены на следующие группы:
1.    Стандартное лечение без ПТ – 6 чел.
2.    ПТ МП по «классической» схеме – 4 чел.
3.    Начало с ПТ МП по «классической схеме» с дальнейшим переходом на программное введение ЦФ и МП – 4 чел.
4.    Программное введение ЦФ – 2 чел.
Таким образом, из 17 больных ПТ с использованием различных схем получили 10 больных. 1 случай летального исхода не включен в перечисленные группы.
1 группа – 6 детей (4 девочки и 2 мальчика) с преимущественно кожно-суставной формой без выраженных висцеральных поражений, умеренной и низкой активностью процесса, хроническим и подострым течением получили лечение пероральными ГКС. Доза определялась в зависимости от степени активности и составила 0,7-1,0 мг/кг преднизолона в сутки. Комплексная терапия у этих детей включала также применение аминохинолиновых препаратов, в некоторых случаях азатиоприна. После достижения ремиссии проводилось снижение дозы преднизолона до поддерживающей 10-15 мг/сут. Течение заболевание у этих детей было благоприятным, рецидивы отмечались редко и в субклинической  форме. В настоящее время все эти дети находятся в состоянии клинико-лабораторной ремиссии, длительность которой составила от 2-х до 5-ти лет.
2 группа – 4 ребенка (3 девочки и 1 мальчик) с полисиндромной клинической картиной заболевания, но без поражения ЦНС и  почек,  подострым течением и умеренной степенью активности получили 3-х дневную терапию МП. Кроме того - ГКС перорально.  В комплексную терапию включался ВВИГ (около 0,3-0,4 г/кг). В настоящее время у 2-х детей отмечается ремиссия около 2-х лет, а у одного ребенка –5 лет, у одного – частичная ремиссия.
3 группа – 4 девочки с полисиндромной картиной заболевания, острым и подострым течением, умеренной и высокой активностью процесса. После проведения «классической» ПТ МП у них, в сроки от 6 до 14 месяцев, после воздействия провоцирующих факторов (ОРВИ, начало активного пубертата), наступило обострение заболевания с вовлечением почек в виде латентного нефрита. Этим детям проведена комбинированная ПТ МП и ЦФ в дозе 10-15 мг/кг (во второй день вместе с МП). В последующем начато программное введение ЦФ (2 б-х) или МП и ЦФ (2 б-х) ежемесячно. Ежемесячное введение проводили в течение 6 месяцев. У всех 4 детей за это время произошло развитие полной клинической или частичной ремиссии. Они были переведены на проведение ПТ 1 раз в 3 месяца, которая проводится до настоящего времени (от 6 месяцев до 2 лет). В комплексную терапию входит применение ГКС перорально, а также ВВИГ.
4 группа - двое детей с ведущим  поражением почек в клинической картине заболевания. Им сразу начато применение ПТ  ЦФ. Мальчик с нефротическим синдромом  получал программное введение ЦФ с незначительным положительным эффектом. В связи с неэффективностью терапии направлен в Москву, сведений о дальнейшей судьбе нет. Девочка с мезангиопролиферативным вариантом гломерулонефрита начинала лечение в г. Уфе, в течение года наблюдается в нашей клинике, получает ежемесячно ПТ МП и ЦФ, в настоящее время находится в состоянии ремиссии в течение года.
Случай летального исхода: девочка 13 лет, с острым, кризовым течением заболевания, ведущим было поражение легких с развитием легочного васкулита и легочным кровотечением. По данным литературы, подобное поражение является некурабельным.
Плазмаферез (3 сеанса) проведен 4-м детям до начала «классической» терапии МП. Синхронное проведение ПФ и ПТ МП и ЦФ нами не проводилось из-за отсутствия технических возможностей.
Осложнения ПТ.
В наших наблюдениях осложнения ПТ наблюдались у 4 больных. У 2-х больных после введения МП: у одного – тахикардия, у одного – повышение АД. У 2-х детей после ПТ ЦФ отмечалась тошнота, рвота, боли в животе, повышение температуры до субфебрильных цифр в течение 1-3 дней. Отмена ПТ МП потребовалась только у одного больного, ему продолжена ПТ ЦФ.
Выводы.
1. В настоящее время разработаны методы агрессивной терапии СКВ. Применение этих методов  оправдано в случаях с неблагоприятным жизненным прогнозом. Это терапия высокого риска разнообразных побочных реакций и осложнений. Поэтому очень важно строго определять показания к выбору той или иной схемы лечения, чтобы достичь максимального эффекта при минимальных осложнениях. Для этого целесообразно выделять клинические варианты течения заболевания у детей.
2. Применение современных методов интенсивной терапии СКВ позволило добиться ремиссии у 9 из 10 детей, причем у 4 детей стойкая ремиссия отмечается в течение 3-5 лет.
Литература.
1.    Ревматические болезни. /Руководство для врачей/ Под ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука, - М.: Медицина, 1997. – С.160-172.
2.    Лыскина Г.А., Шарова А.А., Рябова Т.В. Кортикостероиды в лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей./ Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2001. - № 1. – С.49-54.
3.    Детская ревматология. Руководство для врачей./Под редакцией Баранова А.А., Баженовой М.К., М.:Медицина. – 2002. – С.64-138.
4.    Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Пособие для врачей. – М. – 2001. – 40с.
5.    Соловьев С.К. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метипреда (пульс-терапия). Методические рекомендации. – М.,1999. – 16с.
6.    Подчерняева Н.С. Программа лечения системной красной волчанки у детей.// Международный журнал медицинской практики. – 2000. - № 4. – С.11-13.